161595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívre ható glikozidok acetilszármazékinak előállítására
3 161595 4 tilláljuk. A hidrolízishez a maradékot feloldjuk 100 ml kloroformban, és 50 ml 0,1 n kénsawal 10 percig géppel rázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, és még 2 ízben kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves oldatokat 2 ízben vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk, és « vákuumban 50 C fűrdó'hó'mérsékleten bepároljuk. A kristályosításhoz a habos maradékot lehetőleg kevés fonó kloroformban feloldjuk. Ezt az oldatot azonos térfogatú etilacetáttal hígítjuk, majd enyhe melegítés közben az éppen meginduló zavarodásig petrolétert adunk hozzá, JQ Olvadáspontja 235-237 C° Kitermelés: 1,90 g (az elméletinek 88%-a.) 2. példa 15 2'-Acetil-proszcillaridin A 2 g proszcülaridin A-t 150 ml vízmentes dioxánban 200 mg vízmentes p-toluolszulfonsav jelenlétében szobahőmérsékleten keverés közben 2 ml orto-ecetsav-trietilészterrel 20 reagáltatunk. A reakció befejeződése után a ciklikus orto-észter részleges hidrolíziséhez 2 ml vizet adunk és körülbelül 1 óra hosszat keverjük. Ezután trietilaminnal semlegesítjük, a reakcióoldatot vákuumban 50 C° fürdőhőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot etilacetátban való oldás után vízzel 25 mossuk; a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk., és vákuumban 50 C-on bepároljuk. A maradékot a fent leírt módon kristályosítjuk. Olvadáspontja 235-237 C°. Kitermelés: 1,85 g (az elméletinek 86%-a). 3. példa 2',4'-Diacetil-proszcillaridin A 2 g proszcillaridin-A-t 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 35 1 ml orto-ecetsav-trietilészterrel és 50 mg p-toluolszulfonsawal 1 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakció befejeződése után trietilaminnal semlegesítjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízmentes piridinben, és 2 ml ecetsavanhidridet adunk 40 hozzá. Éjszakán át állni hagyjuk, a reakcióoldathoz 5 ml etanolt adunk, és a felesleges ecetsavanhidrid bomlása után az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk etilacetátban, és az orto-észter hidrolíziséhez több ízben 2 n kénsawal kirázzuk. A szerves fázis kétszeri mosása után 45 vízmentesen nátriumszulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Szilárd, amorf maradékot kapunk, éles olvadáspont nélkül. Kitermelés: 1,98 g (az elméletinek 85%-a.) NMR színképelemzés (deuterokloroformban): A 60 0-acetilcsoportok X = 7,88 (szingulett, 3 proton)-4'-0-acetü: t A, 7,82 (szingulett, 3 proton)- 2*-0-acetü(Standard: TMS T = 10,00 ppm). 65 4. példa a-Acetildigitoxin 1 g digitoxint feloldunk 30 ml vízmentes tetrahidrofurán- gg ban, 1 ml orto-ecetsav-trietilésztert és 100 ml p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten keverjük. 1,5 óra múlva a reakció befejeződik. Trietilaminnal semlegesítjük, vákuumban 50 C°-on bepároljuk, a maradékot etilacetátban feloldjuk, vízzel 2 ízben 0,2 n sósavval, majd újból g5 vízzel kirázzuk. Nátriumszulfáttal megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban 50 C-on ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot éterben digeráljuk, leszivatjuk és kloroform és éter A kiadásért felel: a Közgazdasági elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,1 f a-acetildigitoxin. Olvadáspontja 220 C (bomlik). [ a\'fi**21" (c = 1, metanolban). 5. példa a-Acetildigoxin 4 g digoxint 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban 2 ml orto-ecetsav-trietilészterrel és 200 mg p-toluolszulfonsawal 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatunk. Ezután a reakcióoldathoz 8 ml 0,1 n sósavat adunk és fél óra hosszat keverjük. 0,1 n nátriumhidroxid oldattal a pH értékét 6-ra beállítjuk, vákuumban 40 C°-on szárazra bepároljuk, és a maradékot 20 ml 1 : 1 arányú alkohol és éter elegyben feloldjuk. Leszivatás után DMF és éter 1 :5 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,9 g. Olvadáspontja 230 C° (bomlik), [a\2 £ = -21° (c = 3, piridinben). SZA BAD A LMI IGÉN YPONTOK 1. Eljárás szívre ható acetilezett glikojjdok különösen .i proszcülaridin és a digitoxin és digoxin _^.!S?í?.' isz "fU'' oz i cl qk acetilszármazékainak előállítására azzal jellemezve, hogy a glikozidot orto-ecetsav-trialkilészterrel reagáltatjuk, és a kapott ciklikus orto-ecetsavszármazékot - amelyet kívánt esetben közbenső termékként elkülöníthetünk és/vagy az esetleges további szabad alkoholos csoportokat utólag acilezhetjük - végül részlegesen elszappanosítjuk. (Elsőbbsége: 1971. március 4.). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a digitoxin és digoxin digitalisz-glikozidok .„ cehelyzetben acetilezett származékainak előállítására azzal jellemezve, hogy a glikozidok átészterezését egyenerteknyi vagy felesleges mennyiségű orto-ecetsav-trialkilészterrel végezzük, majd az átmenetileg keletkező ciklikus orto-ecetsavésztert részlegesen hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1970. március 5.). 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2'-helyzetben acetilezett proszcülaridinek előállítására azzal jellemezve, hogy proszcülaridin A-t orto-ecetsav-trialkilészterrel reagáltatunk, majd a ciklikus 2', 3'-ortc-ecetsavészter származékot - amelyet kívánt esetben közbenső termékként elkülöníthetünk és/vagy a 4-helyzetben utólag acetilezhetünk - részlegesen elszappanosítjuk. (Elsőbbsége: 1970. december 23.). 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az átészterezést savas katalizátor jelenlétében, kívánt esetben iners oldószerben végezzük. (Elsőbbsége: 1971. március4.). 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az átészterezést OCésa reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1971. március 4.). 6. Az í., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a részleges hidrolízist a közbenső termék előzetes elkülönítése és iners oldószerben való ismételt feloldása után vizes sav jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1971. március4.). 7. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a részleges hidrolízist a közbenső termék előzetes elkülönítése nélkül vizes sav hozzáadása után végezzük. (Elsőbbsége: 1971. március 4.). 8. A 6. vagy 7. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy vizes savként 4-nél kisebb vagy egyenlő pH értékű tetszőleges vizes oldatot használunk. (Elsőbbsége: 1971. március4.). Jogi Könyvkiadó igazgatója 73026S OTH - Budapest
