161578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antihiperglükémiás hatással rendelkező helyettesített biguanid-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. III. 3. (BA-2546) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: 1970. III. 3. P 2009 743.2. Közzététel napja 1972. IV. 28. Megjelent, 1974. V. 20. 161578 Nemzatkozi osztályozás' C07c 129/16 Feltalálóik I Kabbe Hans-Joachim vegyészmérnök, Leverkusen, Horstmann Harald vegyészmérnök, Plümpe Hans vegyészmérnök, Puls Walter orvostanhallgató, Wuppertal-Elberfeld, prof. Petersen Siegfried vegyészmérnök, Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság. Tulajdonos: ~~ Farbenfabriken, Bayer Aktiengesellschaft. Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás antihiperglükémiás hatással rendelkező helyettesített biguanid-származékok előállítására 1 Ismeretes, hogy egyes helyettesített biguanid-vegyületek vércukorszint-csökkentő hatással rendelkeznekjezek közé tartozik pl. a cukorbaj kezelésére jelenleg is alkalmazott fenetil-biguanid, n-butil-biguanid és N,N-dimetil-biguanid. E vegyületek hátrányos tulajdonsága, hogy vércukorszint-csökkentő' hatásukat csak viszonylag nagy dózisban fejtik ki, így hosszantartó kezelés esetén a szervezetben nem kívánatos mellékhatásokat is okozhatnak) lásd pl. H.Mehnert és H.S.Sadow: „Oral Hypoglycaemic Agents" 281. oldal, Academic Press, London, 1969] 10 Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új biguanidszármazékok és nem-toxikus savakkal képezett sóik - ahol R és R, jelentése egymástól függetlenül fluoratom, adott esetben 1-3 fluoratommal helyettesített, egyenes vagy elágazó 15 láncú, 1-6 szénatomos alku- vagy alkenil-csoport 5-8 szénatomos cikloalkil-, cikloalkilalkil- vagy cikloalkenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkilmerkapto-csoport, 1-4 szénatomos alkilszulfonil- csoport vagy nítrilcsoport, M R. a felsoroltakon kivűl hidrogénatomot, klóratomot vagy brómatomot is jelenthet, R, , jelentése 1-12 szenatomos, előnyösen 2-8 szénatomos 25 alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy alkoxialkil-csoport, ahol a 3 szénatomnál hosszabb láncú csoportok elágazó láncuak is lehetnek, R, jelentése hidrogénatom, vagy valamely, az R,csoport 30 jelentésénél felsorolt gyök, mimellett R,és.Rs azonos vagy eltérő lehet, és összesen legföljebb 9 szénatomot tartalmazhat, az ismert biguanid-származékoknál lényegesen erősebb vércukorszint/csökkentő hatással rendelkeznek. Az új vegyületek Jb további előnye, hogy hatásukat viszonylag kis dózisban is kifejtik, így a gyógyászatban az ismert vegyületeknél biztonságosabban alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatink elő|lásd F.Kurzer és E.D.Pichíork Fortschritte der chemischen Forschunk, 10. kötet, 375. oldal 11968.) Az egyik eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű aminokat vagy sóikat- ahol R és R, jelentése a fent megadott -(III) általános képletű diciándiamidok - ahol Részjelentése a fent megadott - nitril-csoportjára addicionáltatjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (IV) általános képletű aminokat - ahol R2és R 3 jelentése a fent megadott - vagy a (IV) általános képletű vegyületek sóit az (V) általános képletű diciándiamidok - ahol R és RJelentése a fent megadott - nitril-csoportjára addicionáltatjuk. Az N,-aril-N5 -alkil-biguanidokat továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő tio- vagy ditio-biuret-származékok, illetve az említett vegyületek S-alkil-származékainak merkapto- illetve S-alkil-merkapto- csoportjait amino-, alkilamino- vagy arilamino-csoportra cseréljük. Ezt az eljárásváltozatot az (A) - (D) reakcióegyenletek szemléltetik. A képletekben R, R,R,és R3jelentése a fent megadott, és R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent Az (I) általános képletű vegyületek antihiperglükémiás hatását az alábbi kísérlettel igazoljuk. A vizsgálandó vegyületet orális utón, több dózisban kiéhezett párkányoknak adtuk be, majd az állatoknak orálisan fiziológiás konyhasóoldatban oldott glükózt adtunk. A glükóz beadása után 30 és/vagy 60 perccel meghatároztuk az állatok vércukorszintjét. A hatóanyaggal kezelt állatok vércukorszintje - a dózistól függően - lényegesen kisebb mértékben emelkedik, mint a kezeletlen állatoké. Az (I). táblázatban azon dózisértékeket adjuk meg, melyek hatásossága egyszeri 161578
