161530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-hidroxi- propoxi)-tiokromán- származékok előállítására
3 E vegyületeket szív- és érrendszeri hatásuk miatt /?-adrenerg receptorblokkoló szerekként alkalmazhatjuk. A vegyületek egereken mért akut toxicitása LD50 100—200 mg/kg (intraperitoneális adagolás mellett). A termékek /?-adrenerg receptorra kifejtett hatását tengerimalac elkülönített szíypitvarán, • továbbá narkotizált és éber kutyán tanulmányoztuk. Mindegyik kísérletben azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják az izoprenalinnal kiváltott tachycardiát és vérnyomás-növekedést. Ez a hatás már akkor megnyilvánul, ha a szóban forgó vegyületeket 0,001 mg/kg adagban intravénásán adjuk narkotizált kutyáknak. 0,010 mg/kg intravénás adagban az új termékek 30— —50%-ban gátolják az 1 ^g/kg izoprenalinnal intravénásán kiváltott tachycardiát, a tachycardia gátlása 0,10 mg/kg dózisnál váHk teljessé. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek hatása igen hosszú, mintegy 7 óra. A vegyületek 0,2—0,5 mg/kg perolás dózisa éber kutyákon gátolta a 0,3 /tg/kg izoprenalinnal kiváltott tachycardiát. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 0,;1 mg/kg intravénás dózisban narkotizált kutyáknak adva azt tapasztaljuk, hogy a termékek csökkentik a noradrenalin, tiramin és angiotensin vérnyomásnövelő hatását és a carotis-occlusiot. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban alkalmazzuk, elsősorban angina pectoris, magas vérnyomás és szívritmuszavarok kezelésében. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű termékeket vagy ezek fiziológiailag alkalmazható, sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E gyógyászati készítmények adott esetben alkalmas gyógyászati hordozót, így például desztillált vizet, glükózt, laktózt, keményítőt, talkumot, gumiarábikumot, magnéziumsztearátot, etilcellulózt és kakaóvajat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményt például az alábbi formákban készíthetjük el: tabletta, drazsé, kapszula, iható vagy injektálható oldat, szuppozitorium. A készítményeket perorális, rektális vagy parenterális úton 0,01—1 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekre az alábbi jellemző példát ismertetjük: DL-8-(2-hidroxi-3-tercier-butilamino-propoxi)-tiokromari-hidroklorid 5 mg laktóz 65 mg kukoricakeményítő 45 mg gumiarábikum 3 mg talkum * • " . 6 mg mágnéziumsztearát 1 mg 4 A fenti anyagokat 1 darab drazsírozandó tabletta tartalmazza. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. Az olvadáspontokat Kof-5 ler-blokkon (K) vagy mikroszkóppal kombinált hevíthető Kofler-lemezen (M. K.) határoztuk meg. ln 1. példa DL-8-(3-izopropüamino-2-hidroxi-propoxi)-tiokromán ig 7 g (0,076 mól) kétszer desztillált l-klór-2,3--epoxi-propánt gyorsan hozzáadunk 8,4 g (0,05 mól) 8-hidroxi-tiokromán, 2 g (0,05 mól) nátriumhidroxid és 100 ml víz elegyéhez. Az elegyet 5 órán keresztül 50—60 °C-on keverjük, 20 az elkülönült olajat kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Uyen módon párlási maradékként 6,9 g olajos terméket kapunk, amely főképp 8-(2,3-epoxi-propoxi)-tiokrománt tartal-25 maz. A következő lépésben ezt a terméket használjuk fel. Hozam: 62%. 6,9 g fentiek szerint előállított nyers 8-(2,3--epoxi-propoxi)-tiokromán, 25 ml izopropilamin és 53 ml nyers dioxán elegyét 20 órán keresz-30 tül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékot kloroformmal és híg sósavval elegyítjük. A savas kémhatású vizes fázist vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítva 4,6 g 35 DL-8-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-tiokrománt állítunk elő, op: (K) 90—92 °C. A terméket ciklohexánból átkristályosítva 91—92 °C olvadáspontú anyagot kapunk. 3,9 g fenti bázist feloldunk 20 ml etanolban, majd az oldathoz száraz sósav éteres oldatát adjuk. Az elegyet bepárolva és a párlási maradékot etanolban átkristályosítva 3,5 g DL-8-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-tiokromán-hidrokloridot (V képletű vegyület) kapunk, op.: ö (M. K.) 188—192 °C. 2—7. példa 50 Az 1. példában ismertetett eljárásokkal az alábbi termékeket állítottuk elő: 2) DL-8-(3-terc. butilamino-2-hidroxi-propoxi)-tiokromán, op.: (M. K.) 70—72 °C: , (heptán), hidroklorid op.: (M. K.) 180—183 °C (acetonitril). • 55 Az eljárásban kiindulási anyagként 8-(2,3-epoxi-propoxi)-tiokrománt és terc. butilamint alkalmaztunk. 3) DL-8-(3-szek. butilamino-2-hidroxi-propoxi)-tiokrománt, op.: (M. K.) 80—82 °C (ciklo-30 hexán), hidroklorid op.: (M. K.) 138—140 "G (acetonitril). Az eljárásban kiindulási anyagként 8-(2,3-epoxi-propoxi)-tiokrománt és szék. butilamint alkalmaztunk. 4) DL-8-(3-ciklopropilamino-2-hidroxi-prop-55 oxi)-tiokromán, op.: (M. K.) 76—78 °C (ciklo-2
