161521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo [2,1-b]tiazol balraforgató izomerje hidrokloridjának előállítására
161521 frakcionált leválasztásával a balraforgató bázis savaddíciós sójában dúsított keverék különíthető el. Ez a leválasztás elősegíthető víz hozzáadásával (300—500 ml víz 1 liter metanolra) vagy hűtéssel (például 50 °C-ról fokozatosan 0 °C-ra). A bázisnak a balraforgató bázis sójában dúsított l-di-{p-tpluil)-tartarátjából a megfelelő hidroklorid a szokásos módon állítható elő (például ammóniával lúgpsítunk, majd a bázis metilénkloridos oldatából száraz hidrogénklorid-gáz átbuborékoltatásával leválasztjuk a hidrokloridot). A balraforgató bázis hidrokloridját a racém bázis hidrokloridjától vízben való frakcionált oldással választjuk el. 100 g kezelt hidrokloridra kb. 50—100 g vizet használunk, és kb. 0 és 15 °C között dolgozunk. Minthogy a balraforgató hidroklorid jobban oldódik vízben, mint a racém hidroklorid, annál több vízre lesz szükség, minél nagyobb a balraforgató hidroklorid aránya a kiindulási elegyben. Adott esetben a balraforgató bázis hidrokloridja megtisztítható vízben való újraoldással és az oldatból vízzel elegyedő oldószerrel, például acetonnal való leválasztással. Így eltávolíthatók a kémiai szennyezések. A következő példákban szemléltetjük a találmány egyik gyakorlati megvalósítását. Példa Mechanikus keverővel ellátott edénybe betöltünk 66,7% balraforgató izomer tartalomig dúsított 77 g 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo [2,l-b]tiazol-hidrokloridot (megfelel 0,320 mól bázisnak, ebből 66,6% racém és 33,4% balraforgató) és utána 50 ml 7 °C-os vizet. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd a szilárd részt kiszűrjük, és 4 ízben 15 ml metilénkloriddal mossuk. A szűrőn 63 g 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol marad §5% raeémtérmék-tartalommal. A szüredéket szárazra párolva a balraforgató bázis hidrokloridját kapjuk 24 g mennyiségben; [a ] » = _118° (5 g/100 ml vizes oldatban). Újabb vizes kezeléssel a balraforgató bázis tiszta hidrokíqpídját kaphatjuk. E célból 32,8 g [a] p5 = —Íí6° fajlagos forgatóképességű balrafprgatp hidrpkloridot és 18,8 g 7 °C-os vizet betömtünk egy mechanikus keverővel ellátott edénybe, Ezen a hőmérsékletén való i órai keverés után szűrünk és centrifugálunk. A szűrőn marad 1,5 g fel nem oldódott 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imida^p[2,l-b]tiazol-hidroklorid 83% racémtermék-tartalpmmal. A szüredéket 18,5 s% víztartalomig koncentráljuk, majd a balraforgató hidrokloridot 1 tf. maradék vízre számított 24 tf. aceton hozzáadásával leválasztjuk. —5 °C^on való szűrés és szárítás után 20,2 g balraforgató 6-fenil-2,3,5,6--tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol-hidrokloridot kapunk [a] p = -^125° fajlagos forgatóképességgel (5 g/100 ml vizes oldat). Ily módon a balraforgató hidroklorid hozama a kiindulási elegy szabad balraforgató hidroklorid-tartalmára vonatkoztatva 83%. A balraforgató bázis sójában dúsított kiindu-5 lási hidroklorid a következőképpen készül: 289 g (0,75 mól l-di-(p-töluil)-bprkősavat feloldunk 4400 ml metanolban, és keverés közben, az oldatot 35 °C-on tartva, 15 perc alatt hozzáadunk 153 g (0,75 mól) racém 6-fenil-2,3,5,6-tet-10 rahidro-imidazo[2,l-b]tiazolt. Ezután ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt beleöntünk 1740 g vizet, majd a ví^tiszta oldatot 50 perc alatt 31 °C-ra hűtjük. Csapadék képződik. A keveréket 1 óra hosszat 31 °C-on tartjuk, és ezen a hőmérsékleten leszűrjük. A szűrőn maradt savanyú l-di-(p-toluil)-borkősavas 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]-tiazol súlya szárazon: 174 g. A keverékben 68% a balraforgató izomer sója. Fajlagos forgatóképessége [a] D 5 = —112° (5 g/100 ml metanolos oldat). A szüredéket előbb 20 °C-ra, majd 0 °C-ra lehűtve két csapadékot különíthetünk még el, de ezekben a balraforgató izomer sójának tar-25 talma kisebb. A két utóbbi csapadék összes súlya 141 g, és a balraforgató izomer sójának tartalma: 60,5%. Az előbbiek szerint 35 °C-on olvad és 31 °C-on leválasztva az összes dúsított savanyú sót a víz-30 -metanol elegy segítségével, 100 g tisztított sóra 400 ml vizet és 1000 ml metanolt számítva, 200 g savanyú l-di-(p-toluil))-borkősavas 6-fenil-2,-3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazolt kapunk 71,3 % balraforgató izomertartalommal. 35 A di-(p-toluil)-tartarátot az alábbi módon meglúgosítva, a bázist extrahálva és hidrogénkloriddal kezelve átalakítjuk a hidrpkloriddá. 1300 g víz és 650 ml metilénklorid keverékébe 200 g előzőleg 71,3% balrafor-gató izomertarta-40 lomra dúsított savanyú l-di-(p-toluil)-borkpsavas ÉKeml-2,3,§,6-tetrahidrp-imidazo [2,l-b]tiazplt adunk, majd élénk keverés közben 10 perc alatt 2Q "Crűn hozzéöntünk 75 ml 10,8 n vize$ ammópiaoldatot. A keveréket állni hagyjuk, a felső vizes fázist az alsó szerves fázisról dekantáljuk, ezt a vizes fájást 500 ml metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat összeöntjük, és 500 ml vízzel mossuk. Dekantálás és aktív szenes kezelés után szűrünk, a metilénkloridos oldatba száraz hidrpgénklorid^gázt buborékoltatunk keverés közben, a hőmérsékletet mintegy 10 °C-on tartva, 2,5—3 pH-ig. A kivált hidrokloridot szűréssel elválasztjuk, 55 majd 2 ízben 100 ml metilénkloriddal mossuk, így 77 g 66,7% balraforgató izomertartalomra dúsított 6-fenil-2^3,5,6-rtetrahidro-imidaz©[2,l-b]tiazol-hidrokloridot kapunk [a] p5 = —42,5' fajlagos forgatóképességgel (5 g/100 ml vizes oldat). 60 Szabadalmi igénypont Eljárás a 6-fenil-2,3,5<ß-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazoi balraforgató izomerje hidroklorid-65 jának előállítására a racém és a balraforgató 6-50 2
