161521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo [2,1-b]tiazol balraforgató izomerje hidrokloridjának előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG , ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. IV. 23. (RO-562) Franciaországi elsőbbsége: 1969. IV. 24. (69-13.030) Közzététel napja: Megjelent: 1973. X. 15. 161521 Nemzetközi oszt: C 07 d 99/10; C 07 b 19/00 Feltalálók: DEWILDE Francois vegyész, Massy (Essariine), FROT Guy Gabriel1 vegyész, Noisy-te-Sec (Seine-St-Denis), Franciaország. Tulajdonos: RHONE-POULENC S. A. cég, Párizs, Franciaország. Eljárás a 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol balraforgató izomerje hidrokloridjának előállítására A találmány tárgya eljárás a 6-fenil-2,3,5,6--tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol balraforgató izomerje hidrokloridjának előállítására a racém és a balraforgató 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]-tiazo'i-hidroklorid keverékéből. Ismeretes, hogy a racémkeverék főképp bázis vagy hidrokloridja alakjában féreghajtó szerként használatos tetramizol szabad elnevezéssel. Azt is tudjuk, hogy a racémkeverék féreghajtó hatása a balraforgató izomernek köszönhető, viszont a jobbraforgató izomer gyakorlatilag hatástalan mint féreghajtó szer, sőt még toxikus is. Ennélfogva előnyös, ha tiszta balraforgató izomer áll rendelkezésünkre. Ismeretesek eljárások a balraforgató izomer elválasztására a racém 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol bázis és aszimmetrikus szénatomot tartalmazó szerves savak (például 10-kámf orszulf onsav, glutaminsavszármazékok) optikailag aktív tiszta izomer sóinak frakcionált elválasztásával. Minden esetben ahhoz, hogy a" balraforgató izomert elviselhető számú frakcionált kristályosítás vagy oldás után tiszta bázis alakjában megkapjuk, fel kell derítenünk az optimális közeget és az optimális hőmérsékletszakaszt. Ezek a körülmények nem láthatók előre minden alkalmazni kívánt új optikailag aktív savra, meghatározásuk pedig gyakran nagyon fáradságos. Az 1120 406 számú brit szabadalmi leírás el-10 15 20 25 30 járást ismertet racém 6-fenil-2,ß,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol rezolválására 1-kámforszulfonsav segítségével kloroformos közegben, 77%os balrafogató izomerhozammal. Az eljárás súlyos technológiai és gazdasági hátránya, hogy nagyon alacsony hőmérsékletet, —28 °C-ot kell fenntartani elég hosszú ideig, egy éjszakán át. Az 1 127 852 számú brit szabadalmi leírásban ugyan magasabb hőmérsékletet javasolnak, de nem közölnék semmi adatot az ezen a magasabb hőmérsékleten elért eredményről. Olyan eljárást sikerült kidolgoznunk, amely lehetővé teszi bármelyik optikailag aktív sav alkalmazását még abban az esetben is, ha a 6--fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol balraforgató izomerje optikailag aktív savval alkotott sójának frakcionált kristályosítással való elválasztása nem tökéletes. Az új eljárásnak az a lényege, hogy az optikailag aktív savnak és a 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazolnak az előzetesen a balraforgató izomerben dúsított sóját átalakítjuk a balraforgató bázis és a racém bázis hidrokloridjainak keverékévé, majd ebből a keverékből a balraforgató bázis hidrokloridját vízben való szelektív oldással és az oldatból ismert módon, például bepárlással való kinyeréssel elkülönítjük. Optikailag aktív szerves savként például 1-di-(p-toluil)-borkősav használható. A racém bázis savaddíciós sójának víz-metanol elegyben való 161521