161519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A gyűrűben enolizálható oxocsoportot tartalmazó 17 béta-hidroxi-szteroidok acetilezésére
3 100 °C fölötti hőmérsékleten 0,5—16 óra alatt valósítják meg. Az így előállított termékek csak többszöri átkristályosítás vagy egyéb tisztítás után használhatók fel és a jnyeredék álig éri el a 80%-ot, Ismeretes a noretiszteronnak, ill. más, a 17-es helyzetben tercier hidrosdlcsoportot tartalmazó származékoknak savas katalizátor jelenlétében végzett aeilezése is. (NSZK-beli 1 017 166; USA-beli 2 964 537 sz. szabadalmi leírások). Ezen módszerrel — melyet savanhidridben vagy savanhidrid-benzol elegyében, p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végeznek — ha a molekula enolizálható oxocsoportot is tartalmaz a 3-oxo-l 7-aciloxi-vegyület előállítása csak két lépésben valósítható meg; pl. a 17a-etinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-on acetilezésekor először osztra-3,5-dién-3,17/?-diol-l 7a-etinil-3,17-diacetátot nyernek, mely azután szelektív hidrolízissel alakítható át a szabad 3-oxocsoportot tartalmazó 17-es helyzetben észterezett vegyületté. A 3 40^150 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással ugyancsak ösztra-3,5--dién-3,17/ ö-diol-17a-etinil-3,17-diacetát állítható elő. Ez utóbbi módszerrel ecetsavanhidridben jódkatalízissel valósítják meg a reakció első lépését, az enoldiacetát előállítását, majd a kapott terméket cc. sósav jelenlétében metanolban hidrolizálják. A J. Org. Chem. 33, 1674 (1968)-ban leírt eljárás egy lépésben, szobahőmérsékleten trifluorecetsavanhidrid-jégecet elegyében valósítja meg, a noretiszteron acetüezését. A 3 408 371 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint elvileg más módszerrel: katalizátor nélkül ecetsavanhidrid-xilol elegyében 100 °C fölötti hőmérsékleten azéotrópos desztillációval acetileznek. Ismeretes még a kalciumkarbid vagy kalciumíüdrid jelenlétében végzett acetilezés is, melyét ugyancsak magas hőmérsékleten, az ecetsavanhidrid forrpontján viteleznek ki. Monatshefte für Chemie 97, 62. (1966); Journal für Praktische Chemie 311, 671. (1969). Az ismertetett eljárások közül a báziskatalízissel (rendszerint piridin) végzett észterezés csak 100 °C fölötti hőmérsékleten, rendszerint több órás reakcióval valósítható meg oly módon, hogy a végtermékét a reakcióelegyből extrakcióval nyerik ki. Analitikai tisztaságú vagy közti termékként felhasználható minőségű termék csak többszöri tisztítás után, max. 80%-os termeléssel állítható elő, mert a több órás magas hőmérsékleten végzett reakció alatt pi. az etinilcsoport károsodik, mimellett kb. 10% mennyiségben enoldiacetát is szennyezi a végterméket. P-toluolszulfonsav, vagy elemi jód katalízissel végzett acetilezésnél enoldiacetát keletkezik, mélyből külön lépésben, szelektív hidrolízissel állítható elő a szabad 3-oxocsoportot tartalmazó vegyület. Mivel a reakció csak két lépésben valósítható meg, a nyeredék kb. 70%. Á termék kinyerése ezenkívül hosszadalmas és bonyolult. 4 Egy lépésben, szobahőmérsékleten valósítható ugyan még a trifluorecetsavanhidrid-jégecet elegyében vezetett acetilezés. Azonban a reakcióelegy nagy mennyiségű mellékterméket — tri-5 fluoracetátot, enoldiacetátot — is tartalmaz, így többszöri tisztítás szükséges, mely nagy anyagveszteséggel jár. Az ecetsavanhidrid-xilol elegyében végzett azeotrópos acetilezés jobb termelést eredményez, 1" de ezen módszer a kísérleti körülményekre rendkívül érzékeny, ugyanis nyomnyi mennyiségű ásványi sav vagy az azeotrópos desztilláció alatt esetleg félszaporodó szerves sav pl. ecetsav — ami szinte elkerülhetetlen — a magas hőmérsék-1° léten mellékreak<áóhoz vezet. A reakcióelegy feldolgozása — xilol eltávolítására — vízgőz-desztillációval történik, melyet etilacetátos extrakció is követ. A reakció savérzékenysége miatt az eeetsavanhidridet külön tisztításnak kell alávetni. A reakció üzemszerű megvalósítása nagy nehézségekbe ütközik. Mivel a végtermék átkristályosítása elkerülhetetlen — főleg az etinilcsoport károsodása miatt —, a termelés ennél a módszernél sem haladja meg a 80%-ot. A kalciumhidrid vagy kalciumkarbid jelenlétében végzett acilezés magas hőmérsékleten, több órás reakeióval, extrakciós feldolgozással és a végtermék többszöri tisztításával oldható csak «ft meg. Így nyerhető csak analitikai tisztaságú vagy közti termékként felhasználható termék. A folyamat az ún. enoldiacetátképződésen kívül egyéb mellékreakcióval is jár. A fenti hátrányok kiküszöbölésére irányuló OK kísérleteink során megállapítottuk, hogy ha az acetilezést jégecetes közegben vagy valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben pl. kloroformban, ecetsavanhidrid néhány mólnyl feleslegével cinkklorid, ferriklorid, antimontri-40 klorid, antimonpentaklorid, ónklórid és előnyösen sósavgáz jelenlétében végezzük, egyszerű módon, szinte kvantitatív termeléssel, egy lépésben, szobahőmérsékleten a kívánt végtermékhez jutunk. 45 Eljárásunkkal a (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a (II) általános képletű vegyületeket — e képletben Y és Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerinti vél' — jégecetben vagy valamely a 50 reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. kloroformban szobahőmérsékleten oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd eeetsavanhidridet és katalitikus mennyiségű Lewis-savat (cinkkloridot, ferrikloridot, ón- vagy antimonkloridot) adunk 55 a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a térfogat kb. ötvenedrészének megfelelő 4—5% oldott sósavat tartalmazó jégecet és az ecetsav-Snhidrid feleslegére számított vizet adunk kis 60 feleslegfeen. az oldathoz. További két-háróm órás állás Után a reakcióelegyet vízbe csepegtetjük. A kivált terméket szűrjük, vízzel jól kimossuk, szárítjuk. Eljárásunk egy másik, különösen előnyös fo~ 65 ganatosítási módja szerint eljárhatunk úgy is, 2
