161515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidilszteroid-származékok előállítására

161515 7. példa 150 mg 2. példa szerint előállított 3/?,16/?-diacetoxi-20(SHl'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2'(R)]-pregn-5-én 7,5 ml abszolút tetrahidrofurán- 5 nal készített oldatát lassan hozzácsepegtetjük 150 mg nátriumalanát 5 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült forró oldatához. A reakciópartnereket az oldószer forráspontjának hőmérsékletén két óra hosszat reagáltatjuk, majd lehűtjük, 10 a felesleges nátriumalanátot 3 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyével elbontjuk, és a közben keletkező csapadékot leszívatjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon a 20(S)-[5'(S)-metil-piperidil-2,

(R)l-pregn- 15 -5-én-3/3,16/?-diolt gyakorlatilag kvantitatív kihozatallal kapjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiásán vizsgálva azonos a 3. példa szerint kapott termékkel. BenzolfTn-hexán elegyből való átkristályosí- ^0 tás után: —38,0° (metanol) r 1 22 _ 8. példa 25 30 250 mg 3/?-acetoxi-20(S)-[l'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2'(R)]-16a-bróm-5a-pregnánhoz 15 ml dimetilformamidot és 1,94 ml 40%-os, vizes nátriumpropionát-oldatot adunk, és az egészet 4 óra hosszat 90°-on melegítjük. Az átlátszó, színtelen reakcióoldatot lehűlés után 150 ml vízbe öntjük, miközben a 3/?-acetoxi-16/?-propoxi-20-(S)-[l'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2'(R)]-5a-pregnán finomkristályos csapadékként csaknem „= mennyiségileg kiválik. A termék dietiléterből való átkristályosítás után a következő adatokkal rendelkezik: Op.: 180—181 °C MD = +32,2° (kloroform? Elemzés: 40 Szám.: C 73,30%, H 9,69%, N 5,18%, O 11,83% Tal.: C73,3 %, H9,9 %, N5,l %, O 11,8 % A továbbfeldolgozás 20(S)-[5'(S)-metil-piperidil^RM-öa-pregnán-S^ie/í-diollá az 1. példánál leírt módon megy végbe. 45 9. példa 250 mg 3/?-acetoxi-20(S)-[l'-cián-5'(S)-metiI-piperidil-2'(R)]-16a-bróm-5a-pregnánhoz hozzá- 50 adunk 7,5 ml dimetilformamidot és 1,33 ml 33%-os, vizes nátriumbenzoát-oldatot és az egészet 4 óra hosszat 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet kihűlés után 75 ml vízbe öntjük, mimellett a 3/?-acetoxi-16^-benzoiloxi-20ÍS)-[l'-ci- 55 án-5'(S)-metil-piperidil-2'(R)]-5a-pregnán amorf csapadék alakjában majdnem kvantitatív kihozatallal kiválik. [a]n = +32,2° (kloroform) A termék továbbfeldolgozása 20(S)-[5'(S)-me- 60 8 til-piperidil-2'(R)]-5a-pregnán-3/?,16/?-diollá az 1. példánál leírt módon történik. Szabadalmi igénypontok 1) Eljárás (I) általános képletű piperidilszteroidok előállítására, amelyek a 16-os helyzetben egy hidroxil-csoporttal rendelkeznek — e képletben X—Y egy (V) vagy (VI) képletű csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 16-bróm-ciánamidot — e képletben R hidrogénatomot vagy valamely alifás vagy aromás karbonsav-maradékot jelent és X—Y jelentése a fentiekkel egyezik — legalább túnyomórészt aprotikus poláros közegben valamely rövid szénláncú, alifás karbonsav vagy benzoesav alkálifémsójával reagáltatunk és a kapott (III) általános képletű 16-aciloxi-ciánamid — e képletben R' valamely rövid szénláncú alifás karbonsav- vagy benzoesav-maradékot jelent és az X—Y csoport a fent megadott jelentésű — elkülönítése után ezt a vegyületet alkalikus oldatban a cián-csoport eltávolítása közben az alumínium valamely komplex hidridjével redukáljuk. 2) Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkálisóval történő átalakítást dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben vagy hexametilfoszforsavtriszamidban mint oldószerben hajtjuk végre. 3) Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkálisót ennek tömény, vizes oldata alakjában alkalmazzuk. 4) Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkálisóval való átalakítást 80—150 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. 5) Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálisóként kálium- vagy nátriumacetátot használunk. 6) Az 1—5. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű 16-aciloxi-ciánamid-származékot az alkálisóval történő átalakítás során kapott reakcióelegy vízbe való öntése útján kicsapjuk és szilárd alakban elkülönítjük. 7) Az 1—6. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű 16-aciloxi-vegyületek redukciójához lítiumalumíniumhidridet, nátriumalumíniumhidridet vagy nátrium-dihidro-bisz-(metoxi-etoxi)alanátot alkalmazunk. 2 lap 6 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. Győr-Sopron megyei Nyomda Vállalat Soproni üzeme, 73.11143