161504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azido-izotiazolok előállítására
161504 Azokat az I általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben az N3-csoport helyett 5-ös helyzetben egy diazóniumkation van, ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő 5-amino-vegyületeket salétromsavval reagáltatva. A diazónium-sók (előnyösen szulfátok vagy kloridok) fémaziddal megvalósított reakciója során ismert módon N2 válik szabaddá. A 3-R-5-azido-izotiazol-4-karbonitrileket előállíthatjuk továbbá oly módon, hogy a megfelelő 3-R-5-hidrazino-izotiazol-4-karbonitrileket önmagában ismert módon, savas oldatban diazotáljuk. Diazotálás alatt általában az amino-vegyületek savas oldatban salétromsavval megvalósított reakcióját értjük. Ennek során a hidrazinokból, mint ismeretes, azidok képződnek. A reakciókörülmények az irodalomból jól ismertek. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-R-5--hidrazino-izotiazol-4-karbonitrileket különösen jól állíthatjuk elő, ha a megfelelő vegyületeket, amelyek 5-ös helyzetben hidrazinocsoport helyett egy hidrazingyökre cserélhető csoportot tartalmaznak, hidrazinnal reagáltatjuk. Hidrazingyökre cserélhető csoportok pl. a halogénatomok, -N02 , -NH 2 , -SR1, -SOR1, -S0 2 Ri, -0SO2 H, -OSÜ2R 1 , -p-OS0 2 C 6 H 4 CH 3 , -p-OS0 2 C 6 -H4 Br vagy -OCOR 1 csoport, ahol R 1 a fentiekben megadott jelentésű. Ennek a reakciónak a során, amikor a hidrazint előnyösen 80%-os hidrazinhidrát alajában adagoljuk, az izotiazolgyűrű 5-ös helyzetében levő szubsztituens csaknem kizárólag és meglepő módon sima reakcióban hidrazincsoportra cserélődik. Az ilyen reakciók eddig nem voltak ismertek az izotiazol-származékok esetében. A diazotálást célszerűen a szobahőmérsékletet nem jelentősen meghaladó hőmérsékleteken valósítjuk meg. Savakként az ásványi savak, így pl. sósav mellett a rövidszénláncú alifás karbonsavak, így pl. az ecetsav is alkalmas. Az új vegyületek kitűnő mikröbaölő hatást mutatnak. A Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok esetében tapasztalt széles antibakteriális spektrumon kívül még gombaölő hatást is mutatnak, Mycobacterium-félékre és gombákra is hatnak. Ezeknek a tulajdonságoknak az alapján kiválóan alkalmasak pl. bőrgyulladások kezelésére. A vegyületek nagyon széles hatásspektruma tág alkalmazási területet biztosít. Az antibakteriális hatást cső- és agar-hígításos próbával ismert módon vizsgáljuk. Ennek során meghatározzuk a minimális gátló-koncentrációt a legfontosabb baktériumcsoportok jellegzetes képviselőinek az esetében. Az agarhígításos próbában a vizsgálandó anyagokat a tesztbaktériumokkal beoltott agar-közeghez különböző koncentrációkban adjuk hozzá. A tenyésztést 37 C°-on végezzük, a kiértékelést 24 óra után, Cső-hígításos próba esetén a tenyésztést szintén 37 C°-on, a leolvasást azonban már 18 óra múlva végezzük. A kísérletekbe belevontuk a nehezen befolyásolható baktériumokat is, így a Pycocyaneus- és a Proteus-baktériumokat, valamint a Klebsiellákat, Enterococcusokat és a penicillin-rezisztens Staphylococcusokat. A gombaölő hatás vizsgálatát agar-hígításos próbával végeztük különböző Dermatophyták, 5 élesztő- és penészgombák esetében. A vizsgálandó anyagokat itt is különböző koncentrációkban adtuk hozzá az agar-közeghez. A tenyésztést 25 C°-on, a kiértékelést 15 nap múlva végeztük. Itt is meghatároztuk a minimális gátló 10 koncentrációt. A találmány szerinti vegyületeket az alkalmazás kívánt módjának megfelelő szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal készíthetjük el készítményekké. Az adalékok kiválasztásakor 15 csak az új hatóanyagok, a szerves azidok természetére kell figyelemmel lenni, ezért pl. az erősen savas vagy erősen bázikus adalékanyagokat puff er okkal tompítani kell. A készítmények készítésekor lehetőleg kerülni kell megnövelt hő-20 mérsékletek alkalmazását. Mikrobaölő szerekben való alkalmazáskor elsősorban a helyileg ható készítmények jönnek számításba, tehát pl. a krémek, kenőcsök, púderek, folyadékok és emulziók. Ezeknek a készí-25 tésére is a szokásos hordozó- és segédanyagokat alkalmazhatjuk, amelyeknek elsősorban olyanoknak kell lenniük, hogy a bőrre ne hassanak izgatóan. Példaképpen megnevezzük a növényi olajokat, benzilalkoholokat, polietilénglikolokat, 30 zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot és vazelint. A készítményeket sterilizálhatjuk és összekeverhetjük segédanyagokkal, így csúsztató-, konzerváló-, stabilizálóvagy kötőanyagokkal, emulgeátorokkal, sókkal 35 az ozmotikus nyomás befolyásolására, pufferanyagokkal, valamint színező- és/vagy aromaanyagokkal. Az új szereket, amelyek a hatónyagokat 0,05 —5 súly% koncentrációban tartalmazzák, ön-40 magában ismert módon az összes olyan indikációnál alkalmazhatjuk, amikor bakteriális és/ vagy gombás fertőzés áll fenn vagy várható, pl. Pyodermia, follikuliutida, fertőzött sebek, és égési sebek, gyulladásos és allergiás derma-45 tózis esetén. A készítményeket célszerűen naponta többször vékony rétegben felvisszük a megbetegedett bőrfelületre. Az alkalmazás gyakorisága a gyulladás jellegétől és súlyosságától függ. 50 A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 55 71,6 g 3,5-diklór-izotiazol-4-karbonitril 400 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben 26,0 g nátriumazid 80 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük oly módon* hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelked-60 jen 40 C° fölé. Ezután 0 C°-ra hűtjük, további fél órán át keverjük, 400 ml jeges vízbe öntjük és az ekkor keletkező terméket leszűrjük. Etanolból végzett átkristályosítás után a kapott 3--klór-5-azido-izotiazol-4-karbonitril bomlás köz-65 ben 86—88 C°-on olvad. 2
