161495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-2-{[(p-metil-alfa-fenilbenzil)-oxi]}-metil -piperidin és sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÄLMÄNYJ HIVATAL SIABADALM1 LEIRAS Bejelentés napja: 1971. VIII. 4. (KO—2444) 11512 Nagy-Britannia elsőbbsége: 1970. VIII. 05. (37746/70) Közzététel napja: 1972. IV. 28. Megjelent: 1973. XI. 30. 161495 Nemzetközi Osztály: C07d 31/28; C 07 c 41/04; 41/10 • f* - <'**•»•* Feltalálók: van der STELT Cornelis vegyész, Haarlem, Hollandia Tulajdonos: N. V. Koninklijke Pharmazeutische Fabrieken v/h Brocades-Stheefnan erí Pharmacia, Delfí, Hollandia Eljárás l-metil-2-[<(p-metil-a-fenilbenzil)-®xi>-íitteiil}-pipetidiii és sói előállítására A találmány tárgya eljárás az I kéklett 1--inetil-2-{ l (p~ms%%*®AemlÍMnzil)-axi] -meMJ-piperidin, továbbá savakkal alkotott addíciós sói és kvaterner ammónmTainsói előállítására. Ezeket a vegyületeket és előállításukat eddig nem írták le. Az I képletű- vegyületnek és sóinak értékes farmakológiai tulaj ctoosagaik vannak, Antihísztamin hatásuk azonos nagyságrendű a N,N-dimetil-2-[(p-metil^a-femIberizil)--oxi]-etilarHia hatásával. Különösen előnyösek az aÉkllhalogenidekkel alkotott kvaterner ammóniuffisói, elsősorban az l,l-dÚ!netil-2-£[(p-metil-a-£enilbenzü)^oxi]-me?ti|(]-piperidiíniui£ibTomidl Ennek a vegyületnek igen erős antüiisztamin hatása van minimális mellékhaításokkal. Ant^isztainin hatású tereier bázisok kvaternerizálása redszerint csökkenti a hatásosságunkat, mint azt például Loew és munkatársai [3. Pharmacol. B6, 229—237 (1946):] közlik. Tercier bázisok antikolinerg hatása viszont általában nő a kvaternerizáiUássál [S, Antonsen, Acta pharamaeoi. toxica»!. 26, suppl, 2 (1968t)j, Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az I képletű vegyület említett kvaterner ammőniumsói ugyanolyan erős antihisztammikumok és gyenge antikolinergikurnofc,. miat a tercier bázis és savaddiciós sói, Antikolinerg hatásuk gyenge, ami kitűnik abból, hogy a tereier vegyületek nem mutatnak oxotremorin antagQmiznrust, és sem 10 15 20 25 30 a terciee, sem a fevaterner vegyületeknek nincs papillatágítd hátasak kíséfletí állátoknak beadva. (A kvatérner vegyületek sem mtttatnák oxotremoriii s«tag<Mizm»st, de ez annak tulajdonítható, hogy a vegyületek nem jutnak Be az agyrég-ióba.) Eszerint hiányzanak az afltikolinerg hatással járó mellék-tünetek. Eniíélfogva a kvatetner ammóniumsók előnyöséföbek a tercier bázisökMl és a savaddiciós Soknál, mert nem képesek áthatolni a vér-agyfolyádék gátow, úgyhogy nem haínak a központi idegrendszerre. Egy összehasonlító kísérletben vizsgáltak a kvateraerizálás hatását a találmány szeriwti eljárással előállított l-metil-2-[[(p-metil-G^f enilbenzil)t.oxj[5-metil]-piperidinmaleátr a és az azzal szerkezet tekintetében nagyon közeli rokon 2-[(ÜfeMilme1;oxi)-met;il3-í-metilptpertónre, az utóbbit fumarát alakjában alkat mázva. Ez- utotetii vegyületet a 2 70S 194 számú amerifcaá? szabadalmi leírás ismerteti. Az antlMsztamin hatást Ariens pÉ. J. Ariens: „Molecular Pharmacology", Aeademie Press, New Yarfe, London flS6^: szerint határoztok meg tengerimalac izolált ileumán hisztáiríiít alkataiazásával. Az antikolinerg hatást ugyancsak? Ariens szerint határoztok meg patkány izolált jejunumán furtretónium alkalfííazásával, A pA2 értékeket a következő táblázatban közöljük. Ebben a táblázatban 161495