161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására
17 se után a hőmérsékletet 15 perc alatt —20 C°-ra hagyjuk emelkedni. A sötétbarna reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, a kiváló anyagot elválasztjuk, metilénkloridban felvesszük, a metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát fe- 5 lett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. 14,5 g l,3-dihidro-l-(metoximetil)-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, o. p. 139—141 C°. 10 2. példa 13,5 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 150 ml dimetilformamiddal képezett oldatát —10 C°-ra hűtjük és 4 g nátriumme- 15 tiláttal elegyítjük. Az elegyet 15 percen át nitrogénatmoszférában —10 C° és 0 C° közötti, hőfokon keverjük, majd —40 C°-ra hűtjük és 6 ml klórmetilmetilétert csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 30 perc alatt 0 20 C°-ra hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük és a kiváló gyantát elválasztjuk. A terméket metilénkloridban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g ko- 25 vasavgélen kromatograf áljuk; oldószer-rendszerként 9:1 arányú metilénklorid-etilacetát-elegyet használunk. A kapott nemkristályos, kromatográfiailag tiszta 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-'benzodiazepin-2-on az 30 alábbi spektrum-adatokat mutatja: Tömegspektrum: M+ ^_ : 314 £ 35 Főfragmensek a következő ^L értékeknél: 286 (M+-CO) 269-nél (M+-CH2 QCH 3 ) 316 5%, 37 C1; M); 315 (11%, 37 C1; M-H-); 314 (16%; 35 C1; M); 313 (28%, 35 C 1; M-H-); 288 40 (10%, 37 C1; M-CO); 286 (36%, 35 C1; M-CO); 271 (16%, 37 C1; M-C-H 2 QCH 3 ); 269 (43%, 35 C1; M-C-H2 OCH 3 ); 166 (12%); 91 (100%; C 7 H+ 7 ); 45 (75%; CH3 OCH+ 2 ). NMR-spektrum: 7,8—7,1 ppm (multiplett), 8 aro- 45 más proton; (CDC13 ) 5,40 ppm (dublett) és 4,88 ppm (dublett) AB-rendszer J = 10 cps, >N-CH2 -0-; 4,84 ppm (dublett) és 3,83 ppm (dublett), AB-rendszer J = 10,5 cps, C3 ^protonok 50 3,37 szingulett, -OCH3 .' Az NMR-spektrUmnál valamennyi példában a kémiai eltolódást <5-érték alakjában adjuk meg. 55 3. példa 7,5 g 7-klór-5-(0-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepinből, 2 g nátriummetilátból és 3,1 g klórmetilmetiléterből a 2. példa szerinti 60 módszerrel 8,6 g nyersterméket kapunk. Éteres kristályosítás és metanolos átkristályosítás után 4,4 g tiszta 7-klór-5-(0-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 139—140 C°. 65 18 4. példa 7,9 g 5-(0-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4'benzodiazepin-2-on-ból, 2 g nátriummetilátból és 3,1 g klórmetilmetiléterből 50 ml dimetilformamidban 9,5 g nyersterméket kapunk. Az anyagot 200 g kovasavgélen 20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metanol-elegyben kromatografáljuk. Az egységes frakciókat éterből kristályosítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 3,9 g 5--(0-klór-f enil) 1,3-dihidro-l-(metoximetil)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 136—137 C°. 5. példa 7,2 g 7-klór-5-(0-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 2 g nátriummetiláttal és 3,1 g klórmetilmetiléterrel 50 ml dimetilformamidban reagáltatunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. 7,5 g nyersterméket kapunk, melyet 200 g kovasavgélen kromatografálunk és a terméket 20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid-eleggyel eluáljuk. 4,4 g egységes 7-klór-l,3-dihidro-5-(0-fluor-fenil)-l-(metoximetil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely éteres kristályosítás és metanolos átkristályosítás után 113-—114 C°-on olvad. 6. példa 14 g l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 150 ml metilénkloriddal képezett oldatához 4 g nátriummetilátot adunk. Az elegyet 10 percen át —10 C°-on keverjük, majd —50 C°-ra hűtjük és 5 perc alatt 7 g klórmetil-etilétert csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejeződése után a hőmérsékletet 30 perc alatt —20 C°-ra hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet 1 liter vízzel keverjük, a kiváló gyantát szűrjük, metilénkloridban oldjuk, az oldatot hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (17 g) 300 kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacétát-metilénklorid-eleggyel kromatograf áljuk. Az éterből kristályosított egységes frakciókból alkoholos átkristályosítás után 6,5 g l-(etoximetil)-l ,3-dihidro-7-nitro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, o. p. 105—107 C°. 7. példa 13,5 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 150 ml dimetilformamiddal képezett —10 C°-ra hűtött oldatát 5,4 g nátriummetiláttal elegyítjük és 10 percen át —10 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyet —40 C°-ra hűtjük és 5 perc alatt 9,5 g 1-klóretil-metilétert csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 40 perc alatt 0 C°-ra hagyjuk emelkedni. A szokásos feldolgozás után 15,5 g nyersterméket kapunk, melyet 300 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid-eleggyel kromatograf á-9
