161477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású oligopeptidamidok és hidrazidok szintézisére
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1969. VII. 7. (GO—1100) Közzététel napja: 1972. III. 28. Megjelent: 1973. X. 31. 161477 Nemzetközi osztály: C 07 c 103 52 ti* Feltalálók: Dr. Paulay Zoltán, Dr. Koczka István, oki. vegyészek, Dr. Bajusz Sándor, oki. tanár, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest. Eljárás antibiotikus hatású oligopeptidamidok és -hidrazidok szintézisére A találmány tárgya eljárás az X-Phex -Leu-Lys-D-Phe-Y-A általános képletű — ahol X jelentése hidrogénatom vagy H-Lys-gyök, Phex jelentése D- vagy L-fenilalanil-gyök, Y jelentése Leu-Lys; Lys-Leu- vagy Leu-gyök, A jelentése -NH2 vagy -NHNH 2 gyök — oligopeptidek és savaddíciós sóik előállítására. A peptidantibiotikumok túlnyomó többségégének szerkezete alapvetően különbözik az állati és emberi szervezetben található peptidekétől, pl. a peptidhormonokétól. A peptidantibiotikumok rendszerint másfajta, nem peptid jellegű molekularészt, pl. heterociklusos savakat vagy bázisokat, zsírsavakat stb. is tartalmaznak, és a peptidrészt felépítő aminosavak közül a legtöbb nemcsak a konfigurációban, de szerkezetében is eltér a fehérjealkotó aminosavaktól. Emellett az antibiotikumok peptidrésze általában nem lineáris peptidlánc, hanem kisebbnagyobb tagszámú gyűrűt alkot, lásd pl. M. Bodánszky és D. Perlman: Science 163, 352 (1969) cikkét. A találmány célja eljárás olyan új 4—6 tagú lineáris oligopeptidek szintézisére, melyek antibiotikus hatással rendelkeznek. A találmány alapja az a felismerés, hogy áralku, alkil és aminoalkil oldalláncot tartalmazó aminosavakból kialakítható olyan tetrapeptidszekvencia, amely mint aktív mag oligopeptideknek antibiotikus, pl. antituberkulotikus hatást kölcsönöz. így a fenti általános képletnek megfelelő vegyületek, pl. a H-D-Phe-Leu-Lys-D-Phe-Leu-Lys-NH2 (I) 5 H-D-Phe-Leu-Lys-D-Phe-Leu-Lys-N2H 3 (II) H-Phe-Leu-Lys-D-Phe-Leu-Lys-NH2 (III) H-Lys-D-Phe-Leu-Lys-D-Phe-Leu-N H2 (IV) H-D-Phe-Leu-Lys-D-Phe-Lys-Leu-NH2 (V) 10 hexapeptidamidok, illetve hexapeptidhidrazid, melyekben a D-Phe-Leu-Lys-D-Phe, illetve Phe-Leu-Lys-D-Phe szekvenciarész az említett aktív mag, jelentős mértékű antituberkulotikus hatást mutatnak. Így pl. 5—10 y/ml koncentrá-15 cióban gátolják a Mycobacterium tuberculosis növekedését. A képletekben szereplő rövidítések a peptidkémiai irodalomnak megfelelően olyan L-aminosav-csoportokat jelentenek, amelyekben az amino-csoportról egy hidrogénatom 20 és a karboxil-csoportról egy hidroxil-csoport hiányzik, tehát fenilalanin = H-Phe-OH, leucin = H-Leu-OH, lizin = H-Lys-OH. A D-konfigurációjú aminosavakat külön jelöltük. A találmány szerinti X-Phex -Leu-Lys-D-Phe-25 -Y-A általános képletnek megfelelő oligopeptideket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az X és/vagy Y molekularészben előforduló w-funkciós csoportokat a Lys a)-amino-csoportjának védésére használt szubsztituenssel azonos jelle-30 gű, pl. a terc.-butanolból levezethető (terc.-bu-161477
