161448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan szubsztituált 4(3H)-kinazolinon-származékok előállítására
11 -161448 12 A találmány szerinti eljárással eló'állított kinazolinon-szár-' rnazékokat hatóanyagként tartalmazó drazsékat és tablettáV kat olymódon készítjük, hogy elkeverjük azokat a szokásos tablettázó-segédanyagokkal, pl. keményítővel, laktózzal, talkummal és hasonló anyagokkal. A gyógyszeriparban alkal- 5 mázott minden tablettázó- és drazsírozóanyag felhasználható^ Injekciósoldatok előállítására pl. különösen alkalmasak a kinazolinon-származékok hidrokloridjai, mivel ezek vízben többnyire jól oldódnak. Vízben nem oldódó termékekből is lehet természetesen injekciós oldatokat előállítani, ha egyút- 10 tal ismert módon felhasználjuk az ismert szuszpendálószereket, emulgeálószereket és/vagy oldást közvetítő szereket. 1. példa (1. képlet) 15 37,9 g (0,1 mól) 2-metil-3-(7-dietilamino-0-hidroxipropil)-6,7,8- trimetoxi- 4(3H)- kinazolinont feloldunk 300 ml vízmentes benzolban és hozzáadunk 11,1 g (0,11 mól) trietilamint. Ezután keverés közben hozzácsepegtetjük szoba- 20 hőmrésékleten 25,3 g (0,11 mól) 3,4,5 -trimetoxi-benzoilklorid 80 ml vízmentes benzolos oldatát és egy órát még keverjük szobahőmérsékleten. Ezután forrásig hevítünk és 10 órát keverünk visszafolyatás közben. Lehűlés után leszívatjuk a kivált trietilamin hidrokloridot és a szűrletet vákuumban 25 bepároljuk. A maradékot felvesszük híg sósavban és az oldatlan lét leszűrjük. A sósavas szűrletet szilárd hamuzsír segítségével bázikussá tesszük és az olajosan kiváló reakcióterméket felvesszük etilacetátban. Hamuzsír fölött végzett szárítás után száraz sósavgázt vezetünk az etilacetátos oldatba 30 és így színtelen tük formájában megkapjuk a 2-metil-3-[-ydeiteüamino-/H3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)- propilj-6,7,8- trimetoxi-4(3H)- kinazolinon- hidrokloridot. O. p. 148 C° Termelés 47 g (78,7%.) A kiindulási anyag előállítása: 35 a) 2-metil -6,7,8- trimetoxi-4H-3, 1-benzoxazin-4-on 22,7 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxi-antranilsavat feloldunk 200 ml ecetsavanhidridben és 15 órát keverjük visszafolyatás közben. Ezután vákuumban bepároljuk a reakciókeveréket és a maradékot elkeverjük 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát- 40 oldattal. A vízben oldhatatlan reakcióterméket felvesszük etilacetátban és még náhányszor mossuk hígított vizes nátriumhidrogénkarbonát- oldattal. Az etilacetátos réteget hamuzsír fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így kapjuk enyhén sárga színű tük alakjában a 2-metil-6,7,8-trimetoxi-4H-3,l- benzoxazin-4-ont. O. p. 112 C° Termelés: 22 g (87,6%) Analóg módon állíthatók elő a következő termékek: 2-etil-6,7,8-trimetoxi-4H-3,l-benzoxazin-4-on O.p. 69 C° 2-n-propil-6,7,8-trimetoxi-4H-3,l-benzoxazin-4-on O.p. 46 C° 2-metil-5,6,7-trimetoxi-4H-3,l-benzoxazin-4-on O.p. 134 C° 2-metil-5,6,7,8-tetrametoxi-4H-3,l-benzoxazin-4-on olajos I 2-metil-6,7-dimetoxi-4H-3,l-benzoxazin-4-on O.p. 189 C° 2-metil-7-klór-4H-3,l-benzoxazin-4-on O.p. 149 C° 2-metil-6,8-diklór-4H-3,l-benzoxazin-4-on O.p. 144 C° 2-metil-7-trifluormetil-4H-3,l-benzoxazin-4-on O.p. 76 C° 2-metil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazin~4-on O.p. 140 C° b) 2-metil-3-(7-dietilaminc-/3-hidroxipropil)-6,7,8-trimetoxi-4 (3H)-kinazolínon 25,1 g (0,1 mól) 2-metil-6,7,8-trimetoxi-4H-3,l-benzoxazin-4-ont és 44 g (0,3 mól) 7-dietilamino/3-hidroxi- propilamint nitrogén-atmoszférában 6 órát keverünk 140 C°-on. Ezután vákuumban ledesztilláljuk a felesleges 7-dietilamino-ß -hidroxipropilamint és a maradékot feloldjuk 200 ml forrásban levő vízben. Hosszabb állás után, a vizes oldat lehűlésekor kristályos formában kiválik a reakciótermék. A nyersterméket leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Tisztítás céljából benzinből átkrisztályositjuk. így kapjuk színtelen kristályok alakjában a 2-metil-3-(7-dietilamino-0-hidroxipropil)-6,7,8- trimetoxi-4(3H)-kinazolinont. O.p. 83 C°. Termelés: 17 g (45%) Analóg módon állítottuk elő a (II) Táblázatban összefoglalt 4(3H)-kinazolinon-származékokat: II. Táblázat II. Általános képletű vegyületek (R2 ) 2'n Op. (Dihidroklorid) 76° boml. 88u bázis 147 0 bázis 130 bázis 113 ° bázis 90ü bázis 110--111° bázis 123' bázis 142' bázis 115 boml. 92--95° bázis 72° boml. 89-91 bázis 142 boml. 95u boml. H 7-N02 7-NH2 7-CI 7-CF3 6,8-CI2 6,7-(OCH3 ) 2 5,6/7-(OCH3 ) 3 5,6,7-(OCH3 ) 3 6,7,8-(OCH3 ) 3 CH3 CHa CH3 -N(C2 H 5 ) 2 -N(C2 H 5 ) 2 -N(C2 H 5 ) 2 -N(C2 H 5 ) 2 -N(C2 H S ) 2 -N(CjH<)2 -N(C2 H S ) 2 -N(C>H, I-, -o -N(n-C3 H 7 ) 2 -N(CH3 )C 2 H 5 -N(CH3 )C 4 H 9
