161448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan szubsztituált 4(3H)-kinazolinon-származékok előállítására
. 3 161448 4 rinti eljárás értelmében oly módon állítjuk eló', hogy a) a (II) általános képletű 4(3H)-kinazolinon-származékokat - ahol R,, R2 és n az (I) képletnél megadott jelentésű, R pedig = R', vagy abban az esetben ha R' az a) általános képletű aciloxi-csoportot tartalmazza, ahol R3 és m az (I) képletnél megadott jelentéssel bírnak, jelentheti az alapul szolgáló hidroxi-vegyületekbó'l származtatott csoportot is, - valamely (III) általános képletű alkoxibenzoesawal -ahol R, és ii a már megadott jelentésű — illetve e vegyület valamely reakcióképes származékával, adott esetben savlekötó'szer jelenlétében acilezzük, vagy b) a (IV) általános képletű 2-acilaminobenzamid-származékokat - ahol R', R,, R2, R 3 , m és n a már megadott jelentésű - vízlehasító szer.jelenlétében ciklizáljuk. Az a) eljárás-változat esetén, olyan kiindulási anyagok alkalmazásakor, melyekben a nitrogénatomon keresztül kötött R' amin valamely hidroxialkil-csoportot tartalmaz, a megfelelő' dieszter keletkezik, ha 2 mól alkoxibenzoesavat, illetve e vegyület reakcióképes származékát alkalmazzuk. A kiindulási anyagként szükséges 3-(ramino-0-hidroxipropil)-4 (3H)- kinazolinon- származékokat - mint ahogy a példákból látható - különböző' módon állíthatjuk elő. A b) eljárás-változathoz szükséges kiindulási anyagokat a szokásos módon, analóg eljárások segítségével állíthatjuk eló'. Vízlehasító szerként alkalmazhatunk elsó'sorban foszforoxikloridot foszforpentakloridot, tionilkloridot, polifoszfor— savat és egyéb hasonló vegyületeket. Igen alkalmasnak bizonyultak a fentieken kivül a savanhidridek, illetve savkloridok. E savszármazékok alkalmazása esetén, amelyek tehát a HOOO-R, általános képletű savakból deriválhatok, az ohelyzetű aminocsoportok acilezése és az utána következő ciklizálás egy lépésben végezhető. A találmány szerinti eljárással előállított 4(3H)-kinazoli-5 non-származékok értékes gyógyszerek; specifikus koronáriatágító hatással rendelkeznek és ebből a szempontból jobbak az eddig ismert anyagoknál. A koronária tágító hatás farmakológiai vizsgálatát a koronária vénában levő vér oxigén nyomásának a változásával 10 végeztük kutyákon, W.K.A. Schaper és munkatársai által leírt módszer szerint W.K.A Schaper, R. Xhonneux és J.M. Bogaard: „Über die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venösen Coronarblut", Naunyn-Schmiedeberg' Arch. exp. Path. u. Pharmak. 245, 383-389 (1963). A 16 narkotizált spontán lélegző állatok intravénásán kapták a vizsgálandó preparátumokat. Ennél a kísérleti elrendezésnél a vizsgálandó anyag által előálló koronáriás artériák tágulása és az ezzel kapcsolatos koronáriaátfolyás emelkedése az oxigénnyomást emeli a koronária-vénás vérben. Az oxigén-nyomás 20 mérését polarograflkusan végeztük platina-elektródával, Gleichmann-Lübbers szerint (U. Gleichmann és D. W. Lübbers: Die Messung des Sauerstoffdrucks in Gasen und Flüssigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berücksichtigung der Messung im Blut', Pflügers Arch. 271 431-455 (1960). 25 A szív-frekvenciát folyamatosan elektronikusan határoztuk meg az artériás vérnyomás szisztolés maximumaiból. Az artériás vér nyomását ismert módon Statham-strain-gauge-Elektromanometer-rel mértük az Arteria femoralis-ban. Az (I) táblázat összefoglalja az elvégzett farmakológiai 30 vizsgálatok eredményeit. A készítményeket minden esetben hidrokloridjaik alakjában vizsgáltuk. 2
