161446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos csoportokkal helyettesített (3H)-1,2,3-benzotriazin-4-on-származékok előállítására

161446 8 7. példa i-nitro-3,4,5-trimetoxi-N-(7-klór-j3-hidroxipropil)-benzamid. 6 146 g (1 mól) 3-klór-l-amino-propanoH2)-hidrokloridot 1000 ml vízmentes kloroformban oldunk és 202 g (2 mól) trietilamint adunk hozzá. Ezután 10-20 C° közötti hőmérsékleten keverés közben 275,5 g (1 mól) 2-nitro-3,4,-5-trimetoxibenzoilklorid 500 ml vízmentes kloroformban készí- ^Q tett oldatát adjuk hozzá. A2 elegyet végül több óra hosszat 50 , C°-on keverjük. Keverés után az oldószert 50 C-on vákuumban ledesztüláljuk és a maradékot 2000 ml etilacetátban felvesszük. Az etilacetátos oldatot többször vízzel mossuk, majd izzított nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert 15 vízlégszivattyúval elérhető vákuumban 50 C°-on ledesztilláljuk. Halványsárga szinű olaj marad vissza, amely rövid állás után kristályosodik. literes eldörzsölés után színtelen kristályok alakjában 2- nitro- 3,4.5- trimetoxi-N-<7-klór-j3-hidroxipropil)-benzamidot kapunk, amelynek 20 olvadáspontja 78-80 C°. Hozam: 300 g (= 86% elméleti). 2-amino-3,4,5-trimetoxi-N-(7-klór-/3-hidroxi propíI(-benzamid 25 34,85 g (0,1 mól) 2-nitro-3,4,5-trimetoxi-N-(7-klór-£hidroxipropil)-benzamidot 200 ml etanolban oldunk, majd 5 g Raray-iukkel hozzáadása után 30-40 C°-on és 60-70 atm hidrogénnyomáson hidrogénezzük. 2 óra leforgása alatt a hidrogénezés befejezó'dik. A katalizátort leszívatjuk és az 30 oldatot vákuumban 50 C°-on bepároljuk. A maradékot kevés vízmentes alkoholban felvesszük és alkoholos sósavval kongóvörösre savanyítjuk. Rövid állás után a kikristályosodott terméket leszívatjuk. Alkoholból átkristályosítva a 2-ammo-3,4 5-trimetoxi-N-(7-klor-ß-hidroxipropil)-benzamid hidro- 35 kloridot kapjuk, színtelen kristályok alakjában. Bomláspontja 173 C°. Hozam: 34 g (= 96% elméleti). 3-(7-klór-/í-hidroxipropil)-6,7^-trimetoxi-(3H)-1,2,3-benzo: triazin-4-on 40 70,8 g (0,2 mól) 2-amino-3,4,5-trimetoxi-N-(7-klórjJ-hidroxipropil)-benzamid-hidrokloridot 1000 ml vízben és 20 ml koncentrált sósavban oldunk, majd 14 g (0,2 mól) nátriumnitrit 100 ml vízben készített oldatában 0-5 C° között 45 diazotáljuk. A reakcióelegyet éjjelen át 20-30 C° között keverjük és a kivált terméket leszívatjuk. Toluolból átkristályosítva színtelen kristályok alakjában a 3-(7-klór-j3-hidroxipropil)-6,7,8-trimetoxi-(3H)-l,2,3,-benzotriazin- 4-on-t kapjuk, amelynek olvadáspontja 103-105 C°. 50 Hozam: 60 g ( = 91% elméleti). 3-(7-morfolino0-hidraxipropiD-6,?,8-trimetoxi-(3H)-1,2,3--benzotriazin-4-on 33 g (0,1 mól) 3- (7-klór- (J-hidroxipropil)- 6,7,8-tri- 55 metoxi- (3H) l,2,3-benzotriazin-4-ont 200 ml klórbenzolban oldunk, majd 10,6 g (0,1 mól) vízmentes nátriumkarbonát hozzáadása után 8,7 g (0,1 mól) morfolinnal reagáltatjuk. Ezután 10-12 óra hosszat visszafolyató hűtő' alkalmazásával keverjük és szervetlen sókat forrón kiszűrjük. A szűrletet 60 vákuumban 60 C°-on bepároljuk. A maradékot híg vizes sósavban oldjuk, tisztítás céljából etilacetáttal extraháljuk és a vizes fázist káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk és a nátriumszulfát felett való szárítás után bepároljuk. A maradékot metanolból átkris- 66 tályoátjuk és így színtelen kristályok alakjában a 3-(7-morfolino- (3- hidroxipropil)- 6.7,8- trimetoxi- (3H)- 1,2,3-benzotriazin-4-on-hoz jutunk, amelynek olvadáspontja 136 C Hozam: 31 g ( - 81,5% elméleti). 3-[7-morfolino-j^(3,4,5-trimetoxi-benzoiloxi)-propil]-6,7,8-trimetoxi-|3H)-1,2,3-benzotriazin-4-on 38,0 g (0,1 mól) 3-(7-morfolino-0-hidroxipropil)-6,7,8-trimetoxi-(3H)-l,2,3-benzotriazin-4-ont 250 ml vízmentes benzolban oldunk és 11,1 g (0,11 mól) trietüamint adunk hozzá. A reakcióelegyhez keverés közben szobahőmérsékleten 30 perc leforgása alatt 25,3 g (0,11 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoilklorid 100 ml vízmentes benzolban készített oldatát adjuk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Végül még 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegen keverésben tartjuk és a kivált trietilamin-hidrokloridot forrón leszivatjuk. A szűrletet vízzel, 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és még egyszer vízzel mossuk, majd izzított nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vízlégszivattyúval elérhető vákuumban 50 C°-on ledesztilláljuk. A színtelen porkristályos alakban kapott maradékot kevés etilacetáttal eldörzsöljük és leszívásuk. Etilacetátos átkrisátlyositás után a (IX) képletű 3-[ 7-morfolino-ß-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi-propil]-6,7,8-trimetoxi-(3H)-l,2,3-benzotriazin-4-ont kapjuk színtelen kristályok alapjában. A vegyület olvadáspontja 142-144 C°. Hozam: 48 g ( = 84% elméleti). 2. példa 49,6 g (0,1 rnól) 3- 7{4'-(ß-hidroxietil-piperazinoy]13-hidroxípropil -6,7,8- trimetoxi-(3H) 1,2,3 benzotriazin-4-on-2. HCl-t 500 ml vízmentes kloroformban 40,4 g (0,4 mól) trietüamin hozzáadása közben oldunk és keverés közben 46 g (0,2 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid 150 ml vízmentes kloroformban készített oldatát csepegtetjük hozzá 1 óra leforgása alatt. Az exoterm reakció lezajlása után a reakcióelegyet még 2 óra hosszat 40-50 CD közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot először több ízben vízzel, majd 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, végül ismét vízzel mossuk. Az oldószert vízlégszivattyúval elérhető vákuumban 40 C°-on ledesztilláljuk, a halványsárga olaj alakban kapott maradékot pedig további tisztítás céljából híg vizes sósavban oldjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk és élesre szűrjük. Szűrés után káliumkarbonát hozzáadásával lúgos (pH=9) kémhatást állítunk be, amikor a képződött l diészter színtelen olaj alakjában kiválik. Az olajat etilacetáttal extraháljuk, több ízben vízzel mossuk, majd izzított nátriumszulfát felett szárítjuk. Szárítás után az oldószert vízlégszivattyúval elérhető vákuumban 40 C°-on ledesztilláljuk és a maradékként kapott színtelen olajat vízmentes éterben oldjuk. Az oldatot éteres sósav hozzáadásával kongóvörösre savanyítjuk, így a X képletű 3- y\4'-(ß- (3,4,5-trimetoxi-benzoiloxi)-etil)-piperazino]"ß-(3,4,5-trimetoxi-benzoiloxi)-propil 6,7,8- trimetoxi(3H)- 1,2,3- benzotriazin-4- on- «ühidrokloridot kapjuk színtelen kristályok alakjában. A termék bomláspontja 150 C°. Hozam: 70 g ( = 79% elméleti). Az 1. és 2. példában leírtakkal analóg módon az alábbi táblázatban felsorolt (XI) általános képletű vegyületek állíthatókelő: 4