161442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-ciano-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi-3-alkilamino-propánok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. X. 5. (BO-1251) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság, 1969. X. 6. (P.19 50 351.6) Közzététel napja: 1972. április 28. Megjelent: 1974.1.31. 161442 N«rnzttközi osztályozás: C 07 c 91/16 C 07 c 93/06 íe Feltaláló!!«): dr. Köppe Herbert, vegyész, prof. dr. Zeile Karl, vegyész, Ingelheim am Rhein, dr. Engelhardt Albrecht orvos, Mainz am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: C.H. Boehringer Sohn, cég, Ingelheim am Rhein, Nemet Szövetségi Köztársaság. Eljárás l-(2-ciano-5-meíil-fenoxi)-2-hidroxi-3-alkilaminoporpánok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3- (kevés szénatomos)alkilamino-propánok és savakkal alkotott addíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R egyenes vagy elágazó 5 szénláncú 5-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az új vegyületek a következőképpen állíthatók elő: a) Egy (II) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Za-CH-CHj képletű csoportot vagy a \ / 10 n -CHOH-CH, -Hal képletű csoportot jelenti (Hal halogénatomot jelent) - egy (111) általános képletű alkilaminnal reagáltatunk - ebben a képletben R a fenti jelentésű. b) Egy (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános 15 képletű N,N'-dialkilkarbamiddal reagáltatunk - ebben a képletben R a fenti jelentésű. A reakciót előnyösen magas forráspontú, vízzel nem elegyedő oldószerben, például tetralinban, dekalinban vagy benzonitrilben, vagy olvadékban 150-220, előnyösen 180-200 C°-on hajtjuk végre. 20 c) Az R szubsztituenst bevisszük egy (V) képletű l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-aminopropánba, például egy (VI) általános képletű elektrofil vegyülettel való reagáltatással -ebben a képletben R a fenti jelentésű, és X anionosan könnyen lehasítható maradékot, például halogénatomot, 25 jelent. d) Egy (VII) általános képletű vegyületből - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és G egy hidrolitikusan könnyen lehasítható csoportot (pl. acil- vagy acetálcsoportot) jelent - lehasítjuk a könnyen eltávolítható védőcsoportot. 30 e) Egy (VIII) általános képletű tercier aminból - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és V hidrogenolitikusan vagy hidrolitikusan lehasítható amino-védő-csoportot, például benzil-vagy acetilcsoportot, jelent - lehasítjuk a védőcsoportot. 36 f) Egy (IX) általános képletű oxazolidinont - ebben a képletben R a fenti jelentésű - szokásos módon, például erős alkálilúgokkal vizes vagy vizes-alkoholos közegben, hidrolizálunk. g) Egy (X) általános képletű karbamidszármazékot hidrolízisnek vagy pirolizisnek vetünk alá - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és Rí és R2 azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy alkilcsoportot (előnyösen kevés szénatomos alkilcsoportot), aralkilcsoportot (előnyösen benzilcsoportot) vagy árucsoportot (előnyösen fenilcsoportot) jelentenek. A hidrolízist a szokásos módon, például erős bázisokkal, mint a vizes káliumhidroxid oldat, hajtjuk végre. A pirolizisre érvényes, hogy jó hozammal csak akkor végezhető, ha a kündulási anyagban nincsenek hőérzékeny csoportok. Az a-g eljárásváltozatokhoz szükséges kiindulási anyagok részben már ismertek, részben ismert módon állíthatók elő. így például a (II) képletű l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2,3-epoxipropán könnyen előállítható epiklórhidrinnek 2-ciano-5-metil-fenollal vagy annak egy sójával alkalikus közegben való reagáltatásával. Az így kapott l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2,3-epoxi- propán a megfelelő hidrogénhalogeniddel reagáltatva átalakítható egy (II) képletű halogénhidrinné. A (IV) általános képletű karbamidszármazékok a (III) általános képletű ismert aminoknak foszgénnel való reagáltatásával készíthetők. Az (V) képletű primer aminhoz egy (II) általános képletű halogénhidrinnek ftáldimidkáliummal való reagáltatásával és azt követő hidrazin-lehasítással (Gábrielszintézis) juthatunk. A (VII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű halogénhidrínt a G védőcsoportot kialakító vegyülettel (például egy viniléterrel vagy dihidropiránnal) reagáltatunk, majd az így kapott XIII általános képletű vegyületet - ebben a képletben G és Hal a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk. A (VIII) általános képletű tercier aminők 161442