161431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3-dihidro- 1H-1,4-benzodiazepinek előállítására

3 161431 4 íorsav-észterek segítségével. Olyan polifoszforsav-észtereket alkalmazhatunk erre a célra, amelyeket egyszerű módon állítunk elő foszforpentoxid rövidszénláncú (1-5 szénatomos) alkoholokkal való reagáltatása útján (vö. T. Mukaiyama, T. Háta, Angew. Chemie 73. 414 (1961) K. Stach, H, 5 Spingier, Monatshefte für Chemie, 93_, 889 (1962), Y Kanaoka és mtsai, Chem. Pharm. Bull. (Japan) 13, 1065 (1965)). E poljfoszforsav- észterek közül különösen előnyös az etanolból és foszforpentoxidból előállítható észter. Ezt az 10 észtert célszerűen közvetlenül a ciklizálandó (II) általános képletű vegyülettel való elegyítés előtt, ugyanabban a reakcióedényben állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű vegyületekké történő ciklizálása magasabb hó'niér- 15 sékleten, előnyösen 60 C° és 100 C° között folytatható le. Dolgozhatunk valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, pL kloroform vagy acetonitril jelenlétében is. 20 A találmány szerinti eljárás számos előnyt mutat a 69 372 sz. NDK szabadalmi leírás szerinti eljárással szemben. Elsősorban elmarad a 69 372 sz. NDK szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz képest egy teljes reakciólépés, nevezetesen a 2-(2-amino- illetőleg 2-alkilamino-5-halogén-O-fenilbenziüdénamino)-etiUialogenidek előállítása és elkülönítése. A találmány szerinti eljárás esetében közvetlenül a megfelelő (II) általános képletű etanol-származékokat alkalmazzuk a ciklizálási művelet kiindulóanyagaiként. Ez egymagában is jelentős műszaki haladást képvisel. Ezen túlmenően a kívánt (I) általános képletű végtermékeket, vagyis a 2,3-dihidro-lH-1,4-benzodiazepin-származékokat nagyobb termelési hányaddal és nagyobb tisztasági fokban kapjuk, mint a 69 372 sz. NDK szabadalmi leírás szerinti eljárás esetében. A 69 372 sz. NDK szabadalmi leírás példáiban ismertetett eljárásnak a jelen találmány szerinti eljárással való összehasonlítását az alábbi táblázatban adtuk meg; ez a táblázat különösen szembetűnően mutatja a találmány szerinti eljárás előnyeit: 69 372 sz. NDK szab. A jelen találmány sz. elj. 2. példa 7. példa 2. példa Hozam: 53% 23% 88% a termék op.-ja nincs nincs 91 -96C° (nyers állapotban) megadva megadva (narancs sz. (narancsbarna gyantás tömeg) szinű gyantás tömeg) tisztított termék 96-98 C° 95 - 98 C° 99,5- 102 C° optimális opja szfn: halványsárga narancsbarna gyengén sárgás 40 Meglepő, hogy a találmány szerinti „ciktizátó aikilezési eljárás" kondenzálószerekként alkalmazott polifoszforsav-észterek jelenlétében viszonylag rövid idő (2-4 óra) alatt és viszonylag alacsony (60-100 C°) hőmérsékleten, vagyis igen 45 kíméletes reakciókörülmények között, egyszerűen végbemegy. Ezzel szemben a 69 372. sz. NDK szabadalmi leírás szerint, ugyancsak „ciklizáló alkilezés"-nek nevezhető eljárás esetében, amelyet az egyébként az alkoholoknál könnyebben reagáló alkilhalogenidekkel folytatnak le, 120-155 C° 50 reakcióhó'mérséklet alkalmazására és 18 óráig terjedő reakcióidőre van szükség. A találmány szerinti eljárás esetében kiemelendő az is, hogy ez az eljárás nem támadja meg a (II) általános képletű etanol-származékok egyébként igen érzékeny azometin-köté- 55 sét. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók a megfelelő 2-amino-5-halogén-benzofenonokból és ß-amino-etanolbol. A 2-amino-5-halogén-benzofenonok 60 ismert vegyületek és a benzodiazepinek kénüájában általánosan alkalmazott, könnyen hozzáférhető anyagok; a 2-metilamino- 5-klór-benzofenon előállítása tekintetében különösen a 69 134 sz. NDK szabadalmi leírásra utalunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait 65 közelebbről az alábbi példák szemléltetik: /. példa 14 ml (kb. 0,24 mól) abszolút etilalkoholhoz keverés és 70 hűtés közben, részletekben hozzáadunk 21 g (kb. 0,148 mól) foszforpentoxidot, majd az elegyet 90-100 C° hőmérsékletű fürdőben 1,5 óra hosszat melegítjük. Az így képződött polifoszforsav-ctilészterhez egyszerre hozzáadunk 6,9 g (0,025 mól) 2- (2-amino-5-klór- O-fenil-benzilidénamino)- -75 etanolt és az elegyet 90 C° hőmérsékletű fürdőn további 3 óra hosszat keverjük. Ekkor a melegítést megszüntetjük, a reakcióelegyhez 100 ml izopropilalkoholt adunk és ebben a reakciótermékként kapott olvadékot keverés közben oldjuk. A kapott vörös színű oldatot beleöntjük 300 ml víz és 40 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat elegyébe, amikoris rövid idő múlva sárga kristályos csapadék alakjában kiválik a 7-klór-5- fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin. Ezt a terméket leszívatással szűrjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 5,8 g (kb. az elméleti mennyiség 90%-a), op.: 158-163C. Ezt a terméket tisztítás céljából ciklohexánból vagy izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott tiszta termék 169-172 C°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő 2- (2-amino-5-klór- O-fenil- benzilidénamino)-etanol az alábbi módon állítható elő: 120 g 2-amino-5-klór-benzofenont 40 ml technikai minőségű 2-amino-etanollal 4 óra hosszat forralunk 180 C° hőmérsékletű fürdőn, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűlés után 1,2 liter vízbe öntjük, a felső vizes réteget dekantáljuk és a megszilárdult nyers terméket 1600 ml metilénkloridban oldjuk. A szerves oldószeres fázist vízzel mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott kristályos maradékot hexánnal még kétszer felforraljuk, majd az így nem oldódott terméket 400 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Uymódon az elméleti hozam 62%-ának megfelelő mennyiségben (a kiindulóanyagként alkalmazott 2-amino-5-klór-benzofenonra számítva) kapjuk a 121-125 C°-on olvadó, kissé sárgás kristályokat képező 2-(2-amino-5-klór-0> fenil- benzilidénamino)-etanolt. 2