161431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3-dihidro- 1H-1,4-benzodiazepinek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. XI. 23. (AE-346) Elsőbbsége: Német Demokratikus Köztársaság, 1970. XI. 25. (WPC 07 d 151585) Közzététel napja: 1972. IV. 28. Megjelent: [|$J4fl.J<AH 1 5 161431 Nwramközl osztályozás: C 07 d 53/06 * »war Feltalálóik): Dr. Bahr Fritz vegyész, Dresden, dr. Röhnert Helmut vegyész, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: VEB Arzneimittelwerk, Dresden, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás 5-fenil- 2,3-dihidro-lH-l,4- benzodiazepinek előállítására 1 A találmány új eljárás a csatolt rajz szerinti (I) általános képletű 5-fenil- 2,3-dihidro-lH- 1,4- benzodiazepinek előállítására; e képletben Rj halógénatomot, R2 pedig hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel. A találmány szerinti eljárás végtermékei értékes gyógyszerek, amelyeket főként trankvilláns és anxiolitikus hatású pszichofarmakonokként alkalmaznak. Már több eljárás ismeretes az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Számos ismert eljárás gyakorlati kivitelezhetősége azonban különféle hátrányok miatt kétes; a legtöbb szabadalmi leírásban hiányzanak a termelési hányadokra vonatkozó adatok, míg az egyéb irodalmi forrásokból és egyes szabadalmi leírásokból is megismerhető termelési hányad-adatok igen alacsonyak (vö. pl. 45 565 és 42 977 sz. NDK szabadalmi leírások, továbbá: L.H. Sternbach, G.A. Archer, E. Reeder, J. org. Chemistry 28. 2457, 2458,3013,(1963)). — Egyes más eljárások viszont technológiai szempontból és a termelési hányadok tekintetében gyakorlati kivitelezésre alkalmasaknak látszanak, ellenben igen nagy számú reakciólépést igényelnek, ami szintén hátránvos az ipari megvalósítás szempontjából (vö. pl. 62 064, 63 378, 71 555 és 74 780 sz. NDK szabadalmi leírások; 1 926 070 sz. NSZK közzétételi irat). A 67 712 sz. NDK szabadalmi leírás egy olyan, csupán két lépésből álló eljárást ismertet, amely 2-metilamino- 5- klórbenzofenonból indul ki és az utolsó reakciólépésben 2-metilamino- klórbenzofenon-imint 1,2-dihalogén-etánokkal reagáltatnak. Ez a reakció azonban nyilvánvalóan nem teljes mértékben megy végbe, minthogy az idézett szabadalmi leírás 1. példája szerint a reagálatlan imint el kell különíteni és a végterméket átkristályosításon kívül még oszlopkromatográfiai tisztításnak is alá kell vetni. Végül a 69 372 és 70 300 sz. NDK szabadalmi leírások egy olyan háromlépéses eljárást ismertetnek, amely szintén 2-metilamino-5- klór-benzofenonból indul ki; e vegyületből 2-aminoetanoUal való reagáltatás útján igen jó termelési hányaddal 2- (2-metilamino- 5-klór- ce-fenil-benzilidénamino)-etanol keletkezik első közbenső termékként. Ezt a vegytt-5 letet pl. tionilkioriddal reagáltatva, 2- (2-metilamino-5-klóra-fenil- benzilidénamino)-etilkloriddá alakítják; e reakció nyers termelési hányada az elméleti hozam 68%-ának felel meg. Az átkristályosítással történő tisztítás utáni hozamokat a leírások nem adják meg. Végül az eljárás utolsó lépésében, 10 oldószer jelenlétében vágy anélkül történő melegítés hatására, HCl lehasadása és gyűrűzárás közben 7-klór- 2,3-dihidro-lmetil-5- fenil-lH-l,4-benzodiazepin keletkezik. A leírás példájában szemléltetett kloridon kívül a 70 300 sz. NDK szabadalmi leírás reakcióképes csoportként még a bromidot, 15 valamint a p-toluolszulfonsav- és metánszulfonsav-észter-csoportot említi. Az eljárás e származékokkal történő kísérleti reprodukálása -során az elméleti hozam 21%-a és 53%-a közötti nyers termék-hozamokat kapunk. A találmány célkitűzése az volt, hogy az (I) általános 20 képletű 2,3-dihidro-benzodiazepineket könnyen hozzáférhető közbenső termékekből, csekély számú reakciólépésben, jó hozammal és nagy tisztasági fokban állítsuk elő. A találmány szerinti eljárás kiválóan alkalmas az (I) általános képletű 2,3-dihidro-benzodiazepinek nagy ipari méretekben történd 25 gazdaságos előállítására. , Meglepő módon azt találtuk, hogy egyszerűen és igen jó termelési hányadokkal kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket, ha valamely (H) általános képletű 2- (2-amino- vagy 2-alkilamino-5-halogén- o>fenil-benzüidénamino)-etanolt -30 ahol R, és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely polifoszforsav-észterrel kezelünk. A találmány szerinti eljárás értelmében a (II) általános képletű vegyületeket dehidratáljuk, aminek következtében gyűruzárás következik be és így képződnek az (1) általános 35 képletű vegyületek. Ez a gyűrűzárás jól előidézhető polifosz-161431
