161427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilnitril-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAL LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. III. 6. (WE—415) Nagy-Britanniai elsőbbségei: 1969. III. 6. (11908/69) (11909/69) és 1969. V. 16. (25171/69) 1969. VI. 13. (30247/69) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1974. IX. 30. I 161427 Nemzetközi osztály: C 07 c 121/42; 70 G 07 d 51/42 Feltalálók: CRESWEL Ronald Morton, vegyész, MENTHA John William, vegyész, SEAMAN Rüssel, vegyész, New York, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED cég, London, Nagy-Britannia Eljárás akrilnitril-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás stabil a-benzil-akril-nitril-származékok előállítására. Ezen vegyületek jelentősége abban áll, hogy többek között az 5-benzil-pirimidin-származékok a-benzil-ákrilnitril-származékokból is előállíthatók. A 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok maláriaellenes és antibakteriális hatással rendelkeznek (J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 3758). A legnagyobb antibakteriális hatás a pirimidin-csoport 6-os helyzetében helyettesítetlen, és a benzolgyűrűn elektronleadó szubsztituenseket hordozó származékoknál tapasztalható. A 2,4-diamino-5--(3',4',5'-trinietoxibenzil)-pirimidin (trimethoprim) közepes antibakteriális spektrummal rendelkezik, és számos Gram-pozitív baktérium, továbbá néhány Proteus-törzsbe tartozó baktérium ellen hatásos (2 909 522 sz. amerikai szabadalmi leírás). A fenti vegyület — az egyéb 2,4-diammo-pirimidin-származékokhoz hasonlóan — a folsavat és folinsavat igénylő mikroorganizmusok esetében az említett tápanyagokat helyettesíti, és a Streptococcus faecalis esetén a dihidrofolát reduktázt gátolja. Ha az említett vegyületeket szulfonamid-származékokkal együtt alkalmazzák, erős hatásfokozódás tapasztalható, amely az F koenzimek biokémiai szintézisének gátlásán alapul. Ez a hatásfokozás mind in vitro kísérletekben, mind pedig Staphylococcus és Proteus kórokozókkal megfertőzött egereken végzett in vivo vizsgálatokkal igazolható. A 2,4-diamino-5-ben-10 15 zil-pirimidin-származékokat, így a trimethoprimet és a 2,4-diamino-5-(3',4'-dimetoxibenziI)-pirimidint (diaveridin, 2 658 897 sz. amerikai szabadalmi leírás) napi 1—30 mg/kg-os orális dózisban alkalmazzák. A vegyületeket emlősök kezelésére előnyösen tabletták formájában használják fel, és a trimethoprimet bizonyos légzőszervi megbetegedések kezelésére szulfametoxazollal együtt is beadhatják. Egy másik 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származék, a 2,4-diamino-5-(2'-metil-4',5'-dimetoxibenzil)-pirimidin (ormetoprim) antibakteriális hatással rendelkezik, és szulfadimetoxinnal együtt beadva coccidiosztatikus hatást is mutat. Néhány évvel ezelőtt új eljárást dolgoztak ki 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok előállítására (Stenbuck, Baltzly és Hood: J. Org. Chem., 1963, 28, 1983, és 957 797 sz. brit szabadalmi leírás). Az eljárás a következő lépésékből 20 áll: a) aromás aldehidet alkohol és erős bázis jelenlétében /^-helyettesített propionitrillel kondenzáltainak; b) majd a kapott (la) általános képletű tiszta „benzál" izomert, vagy az (la) és (Ib) általános képletű „benzál" és „benzil" izo-25 merek elegyét guanidinnel reagáltatják. Az utóbbi reakció során (X) általános képletű 5-benzil-pirimidin-származékok képződnek. A képletekben Ar adott esetben helyettesített fenil-csoportot, Y alkoxi-, tioalkil- vagy dialkilamino-csoportot jelent, Z jelentése Y jelentésével azo-30 161427