161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 11 12 miai szempontból az ismert, optikailag aktív PGE2 -re és PGF 2ec -ra tipikus, akkor előnyös ha az R2 terminális alkilgyök nem pentilgyök és ezzel egyidejűleg az A alkiléngyök egyenes láncú és nem helyettesített. Más szavakkal kifejezve: a találmány értelmében előnyösek azok a VIII. és IX általános képletű vegyületek, melyekben a — CH2— CH=CH —A —COORi gyök és a gyűrűn levő hidroxilgyök a-konfigurációval kapcsolódik és amelyekben R2 elágazott szénláncú vagy fluorral helyettesített alkilgyök, ha A egyenes szénláncú és helyettesítetlen alkiléngyök; továbbá azok, melyekben A elágazott szónláncú vagy fluorral helyettesített gyök, ha R2 pentilgyök; végül azok, melyekben R2 jelentése más, mint pentilgyök, vagyis 1 — 4 szénatomos alkilgyök, vagy pedig 6 — 8 szénatomos alkilgyök. Ezek az előnyös vegyületek kitűnnek kiemelkedő biológiai alkalmazhatóságukkal, specifitásukkal és/vagy hatásuk erősségével. Ma még nem teljesen megértett okoknál fogva amennyiben A és R2 közül legalább az egyik fluorral helyettesített, vagy elágazott szénláncú a VIII. vagy a IX. általános képletben, ez a biológiai alkalmazhatóságot, specifikusságot és/vagy hatáserősséget fokozza. Különösen igaz ez A esetében, ha R2 pentilgyököt képvisel. A VIII. —XV. általános képletű vegyületeken belül bizonyos vegyületek különösen jól használhatók egy vagy több olyan célra, melyeket az előbbiekben a PGE2-vel, PGF 2a -val, PGF 2ß-val, PGA2-vel és PGB 2 -vel kapcsolatban ismertettünk, minthogy ezek hatásának időtartalma lényegesen hosszabb, mint az említett általános képlet alá tartozó egyéb vegyületeké — a PGE2 -t, PGF 2a -t, PGF2 p-t, a PGA 2 -t és a PGB 2 -t is beleértve -továbbá azért, mert ezeket alkalmazhatjuk orálisan, szublingválisan, intravaginálisan, bukkálisan vagy rektálisan, szemben az ismert prosztaglandinok és a VIII. —XV. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületek szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós vagy infúziós alkalmazásmódjával, amint az előbbiek során már leírtuk. Ezek a tulajdonságok előnyösek, mivel megkönnyítik az említett vegyületekre nézve egyenletes szint fenntartását a testben kisebb adagokkal vagy kevesebbszeri adagolással, és lehetővé teszik, hogy a beteg a gyógyszert saját magának beadhassa. A VIII. —XV. általános képletű vegyületek közül ezen speciális vegyületek közé azok tartoznak, melyekben A jelentése — (CH2)b—Z—, ahol b = 0, 1, 2 vagy 3 és Z etiléngyök 1 vagy 2 fluoratommal, metil- vagy etilgyökkel, illetőleg egy 3—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesítve. Ezekhez a speciális vegyületekhez tartoznak még azok, melyekben R2 -(CH 2 ) d -X, ahol d = 0, 1, 2, 3 vagy 4 és X izobutil-, terc.-butil-, 3,3-difluor-butil-, 4,4-difluorbutil- vagy 4,4,4-trifluorbutil-gyököt jelent. Ezekhez a speciális vegyületekhez tartoznak még azok is, melyekben A a fentiekben meghatározott — (CH2)b—Z— és R 2 ugyancsak a fentiekben meg^ határozott — (CH2 )d— X képletű. Ezen speciális vegyületek közül is kiemelkedően előnyösek azok, melyekben R3 és R 4 egyformán hidrogénatomot képvisel. A fenti esetében a Z divalens etiléngyök ( —CH2 — CH2 —) helyettesítve van valamelyik, vagy mind a két szénatomján, vagyis a- és/vagy /S-helyzetben a karboxil-csoporthoz képest. így például Z lehet 5 -CH2 -CHF-, -CHF-CH 2 -, -CH 2 -CF 2 -, -CF2 -CH 2 -, -CHF-CHF-, -CH 2 -CH (CH3 )-, -CH(CH3 )-CH 2 -, -CH 2 -C(CH 3 ) 2 -, -C(CH3 ) 2 -CH 2 -, -CH(CH 3 )-CH(CH 3 )- és hasonló módon etilgyökkel, 1 fluoratommal és 1 10 metilgyökkel, 1 fluoratommal és 1 etilgyökkel, továbbá 1 metilgyökkel és 1 etilgyökkel helyettesített gyök. Egy további változat értelmében Z lehet még az egyik szénatomján propil-, izopropil-, butií-, izobutil-, szek.-butil- vagy terc.-butil-15 gyökkel helyettesített etiléngyök is. Ámbár a közvetlenül előbb leírt speciális vegyületek valamennyien rendelkeznek a hosszan tartó hatás, továbbá az orális, szublingvális, intravaginális és rektális alkalmazhatóság speciális előnyei-20 vei, létezik a szóbanforgó képletek körébe tartozó vegyületeknek egy még ennél is szűkebb csoportja, amely ezekkel a tulajdonságokkal különösen nagymértékben rendelkezik. Ide tartoznak azok a vegyületek, melyekben A jelentése — CH2 —Z—, 25 — ez megfelel annak, ha a — (CH2 )t>—Z— képletben b = 1 — különösen abban az esetben, ha a Z etiléngyök, 1 fluoratommal vagy metilgyökkel, ugyanazon a szénatomon 2 fluoratommal vagy 2 metilgyökkel, vagy a karboxil-csoporthoz viszo-30 nyitva «-szénatomon (szomszédos szénatom) butil-, izobutil-, szek.-butil-, vagy terc.-butil-gyökkel van helyettesítve, melyekben R2 jelentése — CH2 —CH 2 — CH2 C(CH 3 ) 3 , —CH 2 CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 , —CH 2 CH2 CH 2 CH 2 CF 3 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CHF 2 vagy 35 - CH2 CH 2 CH 2 CF 2 CH 3 képletű gyök, végül azok a vegyületek, amelyekben mind A mind R2 ezen korlátozott jelentéssel rendelkezik. A racém PGE2 -t, a racém PGF 2ot -t, a racém PGF2 p-t, a racém PGA 2 -t, a racém PGB 2 -t, a meg-40 felelő 5,6-dehidro-vegyületeket és a VIII. — XV. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületeket — a fentiekben leírt speciális vegyületcsoportokat is beleértve — az előbbiek során leírt célokra szabad sav formájában, észter formájában vagy farma-45 kológiai szempontból elfogadható só formájában alkalmazzuk. Amennyiben észtert használunk, úgy az az Rx helyettesítő előbbi meghatározásainak megfelelő bármelyik észter lehet. Előnyös azonban, ha az észter valamilyen 1 — 4 szénatomos 50 alkilészter. Ezen alkilészterek közül különösen előnyösek a metilészterek és az etilészterek, minthogy a vegyület így optimálisan abszorbeálódik a testben vagy a kísérleti állatban. A VIII. —XV. általános képletű vegyületek 55 gyógyszerészeti szempontból elfogadható és a fentiekben leírt célokra alkalmas sói: a farmakológiai szempontból elfogadható fém-kationokkal képezett sók, az ammóniumsók, továbbá az amin-kationokkal és a kvaterner ammónium-kationokkal 60 képezett sók. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifémekből (például litium, nátrium és kálium) és az alkáliföldfémekből (pl. magnézium és kalcium) 65 származók, de egyéb fémek, mint például alumí-6
