161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 5 6 az előbbiekben a VIII. általános képletnél megadott. UgyancsakaVIII.,IX.,X.,XI.,XIL, XIII., XIV. és XV. általános képletű vegyületek körébe tartoznak azok az izomerek is, melyek az oldalláncban levő hidroxil-csoport R vagy S konfigurációját tekintve különböznek egymástól. Valamennyi ezen képletekhez tartozó vegyületnek transz — CH = CR4—CR 2 R 3 OH oldallánca van, amely /3-konfigurációval kapcsolódik. A VIII., IX., X., XL, XII., XIII., XIV. és XV. általános képlet akkor ábrázolja a PGE2-t, PGF2 -t, PGB 2 -t, 5,6-dehidro-PGE 2 -t, 5,6-dehidro-PGF2 -t, 5,6-dehidro-PGA 2 -t illetve 5,6-dehidro-PGB2 -t, ha ezekben a képletekben R 1; R 3 és R 4 egyaránt hidrogénatom, R2 pentilgyök, A trimetiléngyököt képvisel, a — CH2 —CH=CH — A — COORi vagy a -CHa-CsC-A-COOR! általános képletű gyök a ciklopentán gyűrűhöz a-konfigurációval kapcsolódik, és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VIII. — XV. általános képletekben az 1 — 4 szénatomos alkilgyökök példái a metil-, etilpropil- és butil-gyök, valamint ezek lehetséges izomer alakjai. Az 1 — 8 szénatomos alkilgyökök példái a fent megadottak, továbbá a pentil-, hexil-, heptil- és oktilgyök, valamint az utóbbiak izomer formái. Az 1—10 Szónatomos alkilgyökök példái az eddigiekben megadottak, továbbá a nonil- és a decilgyök és ezek izomerjei lehetnek. Példák a 3-10 szénatomos cikloalkilgyökökre, melyek az alkilgyökkel helyettesített cikloalkilgyököket is magukba foglalják, a következők: ciklopropil-, 2-metil-ciklopropil-, 2,2-dimetilciklopropil-, 2,3-dietilciklopropil-, 2-butilciklopropil-, ciklobutil-, -2-metilciklobutil-, 3-propilciklobutil-, 2,3,4-trietilciklobutil-, ciklopentil-, 2,3-dimetilciklopentil-, 3- pentil-ciklopentil-, 3-terc.-butil-ciklopentil-, ciklo hexil-, 4-tere.-butil-ciklohexil-, 3-izopropil-ciklohexil-, 2,2-dimetilciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil- és ciklodecil-gyök. A 7—12 szénatomos aralkilgyökök példái az alábbiak: benzil-, fenetil-, 1-feniletil-, 2-fenilpropil-, 4-fenilbutil-, 3-fenilbutil-, 2-(1-naftiletil)- és l-(2-naftilmetil)-gyök. Az 1 — 3 klóratommal vagy 1 — 4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített fenilgyökökre példaképpen az alábbiakat soroljuk fel: p-klórfenil-, m-klórfenil-, o-klórfenil-, 2,4-diklórfenil-, 2,4,6-triklórfenil-, ptolil-, m-tolil-, o-tolil-, p-etilfenil-, p-terc.-butilfenil-, 2,5-dimetilfenil-, 4-klór-2-metilfenil- és 2,4-diklór-3-metilfenil-gyök. Az 1—10 szénatomos alkiléngyökökre példaképpen a metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametilén-, oktametilén-, nonametilén- és dekametilén-gyökötvalamint ezek lehetséges elágazott szónláncú izomerjeit említjük. Az 1 — 3 fuoratommal helyettesített 1—10 szénatomos alkilgyökökre példaképpen a következők szolgálnak: 2-fluoretil-, 2-fluorbutil-, 3-fluorbutil-, 4-fluorbutil-, 5-fluorpentil-, 4-fluor-4-metilpentil-, 3-fluor-izoheptil-, 8-fluoroktil-, 3,4-difluorbutil-, 4,4-difluorpentil-, 5,5-difluorpentil-, 5,5,5-trifluorpentil- és 10,10,10-trifluordecil-gyök. Az 1 — 2 fluoratommal helyettesített 1—10 szénatomos alkiléngyökök képlete például a következő 5 lehet: -CH2 CHF-, -CH 2 -CF 2 -, -CH 2 CH 2 CHCFCH2 —, — CH2 CH 2 CH2CF 2 —, — CH2 —' CH3 I CHCH2-CHF-, -CH 2 CH 2 CH 2 CHFCHF-, 10 — CH2CH2CH2CH2CHF — ? — CH2CH2 Cíi2CH2^í^ CF2 — , — 0x12^1120112CF2CH2CIÍ2CÍ12 — GS — CIÍ2 A PGE2 , PGF 2a , PGF ?/3 , PGA 2 és PGB 2 , továbbá 15 észtereik és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik igen hatásosak a különféle biológiai reakciók kiváltásában, ennélfogva ezeket a vegyületeket farmakológiai célokra használják. Lásd pl. Bergstrom és társai közleményét: PHARMACOL. 20 Rev. 20, 1 (1968) és az ebben idézett irodalmi utalásokat. Néhány ilyen biológiai hatás: szisztematikus artériás vérnyomáscsökkentő hatás a PGE2, PGF2/ 3 és PGA 2 esetében, melyet pl. anesztetizált (pentobarbitalnátrium) és pentoliniummal kezelt 25 patkányokon az aortában éSa jobb Szívfélben levő kanul segítségével mérhetünk; a presszor-aktivitás PGF2a esetén, amit hasonlóképpen mérhetünk; a simaizmokat ingerlő hatás, melyet pl. izolált tengerimalac ileumon, nyúl duodenumon vagy egér 30 kolonon (csípőbél, patkóbél, vastagbél) mutathatunk ki; egyéb simaizomingerlő szerek hatásának fokozása, antilipolitikus aktivitás, ami megmutatkozik a szabad zsírsavak epinefrin által okozott mobilizációjának antagonizálásában vagy pedig 35 a glicerin izolált patkányzsírszövetből való spontán felszabadulásának gátlásában; a gyomornedv szekréciójának gátlása a PGE2 és a PGA 2 esetében, ezt olyan kutyákon lehet kimutatni, melyek szekrécióját táplálékkal vagy hisztamin infúzióval 40 ingereljük; a központi idegrendszerre gyakorolt hatás; a vérlemezkék adhéziv tulajdonságának csökkentése, ami kimutatható a vérlemezkék üvegre történő tapadásán, továbbá a vérlemezkék aggregációjának és a vérrögök (thrombus) képző-45 désének megakadályozása, melyet a különféle fizikai ingerek, mint pl. az artériák sérülései és különböző biokémiai ingeranyagok, mint pl. ADP, ATP, szerotonin, thrombin és kollagén okozhatnak; végül a PGE2 és a PGB 2 esetében a felhám 50 sarjadzásának és keratinizációjának fokozása, mely embrionális csirkeszövet kultúrában vagy patkánybőr metszetben való alkalmazás esetén mutatható ki. Ezen biológiai tulajdonságaik alapján a szóban 55 forgó ismert prosztaglandinokat a legkülönbözőbb betegségek és nem kívánt élettani állapotok tanulmányozásához, továbbá ezek megelőzésére, gyógyítására vagy enyhítésére használják madaraknál, emlősöknél (az embert is beleértve), hasznos 60 háziállatoknál, kedvtelésből tartott állatoknál, zoológiai és laboratóriumi kísérleti állatoknál, pl. egereknél, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál. így például ezek a vegyületek, de különösen a 65 PGE2 , emlősöknél (az embert is beleértve) mint 3
