161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 39 40 5. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2--en-a-il)-bicikk>[3.1.0]hexán-3-on. (A XXIX. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = 5 hidrogénatom, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és tz.) 2,0 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il) -biciklo[3.1.0]hexan - 3-on -acetonid- 10 nak 55 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadunk 2,5 ml tömény sósavat. Az elegyet 25 C°-on 5 órán át keverjük nitrogénatmoszféra alatt. Ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a mára- 15 dékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot telített, vizes nátriumkloriddal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így halványsárga olaj formájában endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-<x-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont kapunk. 20 G. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2--en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. (A XXIX. álta- 25 lános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és «.) 2,0 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-os-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on-acetonidot 30 feloldunk 9 ml 98%-os hangyasavban. Az oldatot 6 ml vízzel hígítjuk, az elegyet 2 órán át 25 C°-on keverjük, majd etilacetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített kivonatokat egymás után vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, 3tS vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, 10 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá és az elegyet 15 órán át 25 C°-on tartjuk. Ezt az elegyet azután csökkentett nyoma- 40 son bepároljuk és a maradékot híg sósavval megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel, majd telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így endo-6- (1,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)- 45 -bieiklo[3.1.0]hexan-3-ont kapunk. Az 5. vagy a 6. példa szerinti eljárást követjük és az 5. vagy a 6. példa szerinti etilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexan-acetoriid-reaktáns ^-izomerjét az 5. vagy a 6. példa szerinti etilén-sorbeli biciklo- 50 [3.1.0]hexán-glikol termék /?-izamerjévó hidrolizáljuk. Ugyancsak az 5. vagy a 6. példa szerinti eljárást követjük 4. példa után meghatározott valamennyi etilén-sorbeli endo- és exo-, a- és /J-acetonid 55 vegyületet az 5. vagy a 6. példa termékének meg^ felelő etilén-sorbeli glikol-termékké hidrolizáljuk. 7. példa 60 Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(€-karboxihex-2--in-«-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. (A XXVII. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, A = trimetiléngyök és a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) 65 1,6 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on acetonidnak 32 ml tetrahidrofurán és 16 ml yíz elegyével készült oldatához 1,6 ml tömény sósavat adunk. Az elegyet nitrogén alatt 25 C°-on 15 órán át keverjük. Ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont kapunk. 8. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6 karboxihex-2-in-o«-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. (A XXVII. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 — hidrogénatom, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) A 6. péda szerinti eljárást követjük, de a 6. példa szerinti etilén-sorbeli acetonid-reaktáns helyett a 7. példa szerinti acetilén-sorbeli acetonid-reaktánst használjuk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-oc-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont kapunk. A 7. vagy a 8. példa szerinti eljárást követjük és a 7. vagy a 8. példa szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexan-acetonid /Mzomerjét a 7. vagy a 8. példa szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3.1.0]nexánglikol termék /?-izomerjévé hidrolizáljuk. Ugyancsak a 7. vagy a 8. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 3. példa után meghatározott valamennyi acetilén-sorbeli endo- és exo-, *- és /?-aeetonid-vegyületet a 7. és a 8. példa termékének megfelelő acetilén-sorbeli glikol-termékké hidrolizáljuk. 9. példa EndQ-6-(l,2-dihidroxiheptíl)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il) - biciklo [3.1.0]hexan-3-on-/?,/?,/íJ-trikIáretilészter. (A XXX. általános képletben R2 = pentilgyök, R3 és R 4 — hidrogénatom, R14 = ß fß,ß-triklóretilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) Az 5. példa szerint kapott endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on 120 ml diklórmetánnal készült oldatához, egymás után 24 ml /?,/$./?-triklóretanolt, 12 ml piridint és 3,2 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. Ezt az elegyet nitrogén alatt 25 C°-on 3 órán át keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 10 percig keverjük. A diklórmetánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot ismételten etilacetáttal extraMljuk. Az egyesített kivonatokat jéghideg 3 n sósavval mossuk és a kivált diciklohexilkarbamid eltávolítása céljából szűrjük. Ezután a kivonatokat vizes nátrium hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást. 8 liter, növekvő mennyiségben (20—100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B-eleggyel végezzük és 250 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4.-8. 20
