161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására

161416 29 30 fázist négyszer 200 ml-es részletekben etilacetáttal mossuk, a mosófolyadékokat hozzáadjuk a dietiléteres fázishoz, ezt azután telített, vizes nátrium -klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 115 g maradékot kapunk, ezt csökkentett nyo- 5 máson desztilláljuk és így 69 g terméket kapunk, amely az endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbonsav és az endo-biciklo[3.1.0]hexan-2-ol-6-karbonsav metilésztereinek elegyóből áll; forráspont 86— 95 C° 0,5 mm nyomáson. 10 2. készítmény Endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbonsav-metilészter-tetrahidropiranil-éter. 15 Az 1. készítmény szerinti eljárással kapott 2-ol és 3-ol elegyet (66 g)66ml dihidropiránban keverjük és 15—20 C°-ra hűtjük, miközben 3 ml hidrogénkloriddal telített vízmentes dietilétert adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét ezután egy órán 20 át hűtéssel 20—30 C° között tartjuk, majd 25 G°-on tartjuk 15 órán keresztül. Az elegyet bepárolva maradékot kapunk, melyet csökkentett nyomáson desztillálunk. így 66 g terméket kapunk, amely az endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbon- 25 sav- és az endo-biciklo[3.1.0]hexan-2-ol-6-karbonsav-metilészter-tetrahidropiraniléterek elegyéből áll; forráspontja 96-104 C° 0,1 mm nyomáson. 3. készítmény 30 Endo-6-hidroximetilbiciklo[3.1.0]hexan-3-ol-3-tetrahidropiraniléter. A 2. készítmény szerinti eljárással kapott 69 g elegy 300 ml vízmentes dietiléterrel készült olda- 35 tát 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk nitrogén alatt 21 g litiumalumíniumhidridnek 1300 ml vízmentes dietiléterrel készült, hűtött és keverésben tartott szuszpenziójához. A kapott elegyet két órán át 25 C°-on keverjük, majd 0 C°-ra lehűtjük. 40 71 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután 235 ml vizet adunk hozzá és a dietilóteres réteget elválasztjuk. A vizes fázist kétszer dietiléterrel és kétszer etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz Rochelle-só oldatot adunk, 45 majd azt nátriumkloriddal telítjük és kétszer etilacetáttal extraháljuk. Valamennyi dietiléteres és etilacetátos oldatot egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 61 g, az endo-6-hidroxilmetilbiciklo- 50 [3.1.0]hexan-3-ol és az endo-6-hidroximetilbiciklo[3.1.0]hexan-2-ol 3-tetrahidropiranilétereiből álló elegyet kapunk. 4. készítmény 55 Endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karboxaldehid-3-tetrahidropiraniléter. A 3. készítmény szerinti eljárással kapott elegyből 34 g-ot 1000 ml acetonban oldva -10 C°-ra 60 hűtünk. Cseppenként 75 ml 0 C°-ra előhűtött Jones-reagenst (21 g krómsavanhidridből, 60 ml vízből és 17 ml tömény kénsavból készült oldat) adunk hozzá keverés közben —10 C° hőmérsékleten 10 perc leforgása alatt. 10 percig tartó — 10 65 C°-on végzett további keverés után 5 perc leforgása alatt 35 ml izopropüalkoholt adunk hozzá, és a keverést még 10 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 8 liter jeges vízre öntjük. A kapott elegyet hat ízben diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 27 g, endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karboxaldehid-tetrahidropiraniléterből és endo-biciklo[3.1.0]hexan-2-ol-6-karboxaldehid-tetrahidropiraniléterből álló elegyet kapunk. 5. készítmény Endo-6-(cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0] hexan-3-ol-tetrahidropiraniléter. 100 g hexilbromid, 160 g trifenilfoszfin és 300 ml toluol elegyét 7 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet 10 C°-ra lehűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk és szárítjuk. így 147 g hexiltrifenilfoszfónium bromidot kapunk, o. p. 197-200 0°. 102 g hexiltrifenilfoszfóniumbromid és 1200 ml benzol elegyét nitrogén alatt keverjük, miközben 146 ml 15%-os (súly/térfogat) hexános butillitiumoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percig keverjük. Ezután cseppenként a 4. készítmény szerinti eljárással kapott 27 g termékelegynek 300 ml benzollal készült oldatát adjuk hozzá keverés közben, 30 perc leforgása alatt. Az elegyet 70 C°-on 2,5 órán át keverjük és melegítjük, majd 25 C°-ra lehűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és benzollal mossuk. A szűrletet és a benzolos mosófolyadékot egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 58 g, endo-6-(cisz- és transz-l-heptenü)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-tetrahidropiraniléterből és endo-6-(cisz- és transz- 1-heptenil) - biciklo[3.1.0] hexan-2-ol-tetrahidropiraniléterből álló elegyet kapunk. 6. készítmény Endo-6-(cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol. Az 5. készítmény szerint kapott 58 g termékelegy 1500 ml metanollal készített oldatához 3 g oxálsavat adunk. Az elegyet keverés és visszafolyatás közben 1,5 órán át forraljuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással olajat kapunk, melyet diklórmetánban oldunk. Ezt az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexán-izomerek elegy ében (Skellysolve B) oldjuk, és oldószertől nedvesen betöltött 600 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 3 liter Skellysolve B-vel, majd egymás után 1 liter 2,5% etilacetátot, 2 liter 5% etilacetátot, 2 liter 7,5% etilacetátot, 5 liter 10% etilacetátot és 3 liter 15% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. A 10 és 15% etilacetátot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 16 g, endo-6-(cisz-és transz-1-heptenil)-biciklo [3.1.0] hexan-3-ol-ból és endo-6-(cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan-2-ol-ból álló elegyet kapunk. 15