161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG OBSZAGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. III. 13. (40-59) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1969. III. 14. (807 405) Közzététel napja: 1972. III. 28. Megjelent: 1975. II. 15. 161416 Nemzetközi osztályozás: Co 7c 61/32 Co 7c 61/36 Co 7c 69/66 Co 7c 69/74 Feltaláló: SCHNEIDER William Paul vegyész, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: The Upjohn Company cég, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására 1 A jelen találmány bizonyos vegyületekre, a közbenső termékekre és az előállításukra szolgáló módszerekre vonatkozik. A találmány különösképpen a racém prosztaglandin E2 -re (PGE 2 ), a megfelelő acetilén-sorbeli prosztaglandinra: úgymint az 5,6-dehidro-PGE2 -re, ezen prosztaglandin •és 5,6-dehidro-prosztaglandin analógjaira, továbbá a racém PGE2 és a megfelelő 5,6-dehidro-prosztaglandin, valamint ezek analógjainak előállítására szolgáló eljárásokra, végül az ezen módszerekben használt kémiai intermedierekre vonatkozik. Az optikaüag aktív PGE2 , PGF 2a , PGE^?, PGA 2 •és PGB2 ismert vegyületek. Ezeket a PGF 2/ s kivételével igen kis mennyiségben már előállították bizonyos emlős-szövetekből, mint pl. juhok prosztatájából, sertéstüdőből és az emberi ondó plazmájából. Lásd pl. Bergström és szerzőtársai; Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) és az ebben idézett referátumokat. Az optikailag aktív PGE2-t és PGF 2o[ -t kis mennyiségben ugyancsak előállították már arachidonsav enzimatikus ciklizálásával, például a juhok prosztatájából származó egy bizonyos enzimmel. Lásd pl. a 3,296.091 számú USA szabadalmat. Más telítetlen hosszúszénláncú savak hasonló enzimatikus gyűrűzárását is használták már optikailag aktív PGE2 -analógok kisebb csoportjának előállítására. Lásd pl. Struijk és szerzőtársai, Eec. Trav. Chim. 85, 1233 (1966) valamint Beerthuis és szerzőtársai, Rec. Trav. Chim. 87, 461 (1968). Az optikailag aktív PGA2 -höz és PGB 2 -höz a PGE 2 dehidratálásával jutottak, míg az optikailag aktív PGF2ct -t ós PGF 2(3 -t a PGE 2 karbonil-redukciója útján állították elő. Minden egyes esetben az alkalmazott PGE2a -t szükségképpen a fentiekben leírt módon állították elő. Lásd pl. Bergstrom és szerzőtársai: Arkiv. Kemi, 19, 563 (1963), továbbá Pike és szerzőtársai, Proc. Nobel Symposium IL, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, p. 161 (1967). A prosztaglandinok előállítására szolgáló fent említett módszerek költségesek és nehézkesek, a szükséges biológiai anyagok korlátozottan állnak rendelkezésre és a módszerek sok prosztaglandinintermedier előállításánál nem alkalmazhatók. A jelen találmány célja, hogy eljárásokat biztosítson prosztaglandinhoz hasonló aktivitású vegyületek jelentős mennyiségben és elfogadható költségekkel történő előállítására. A jelen találmány szerinti eljárásokkal előállított hasznos termékek közé tartozik a racém PGE2 , a racém PGF 2ot , a racém-PGF2j 3, a racém PGA 2 , a racém PGB 2 , a megfelelő 5,6-dehidro-prosztaglandinok és ezeknek eddig elő nem állítható racém és optikailag aktív analógjai. A PGE2 szerkezetét a csatolt rajz I. képlete, a PGF2ct Szerkezetét a csatolt rajz II. képlete, a PGF20 szerkezetét a csatolt rajz III. képlete, a PGA2 szerkezetét a csatolt rajz IV. képlete és a PGB2 szerkezetét a csatolt rajz V. képlete ábrázolja. 161416 1
