161415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-F2 alfa-sav és észterei előállítására
3 161415 4 nevét, vagyis: racém dihidro-PGFla , racém PGF la , racém PGF20[ és racém PGF 3a . Amikor az I. általános képletben, vagy az I. általános képletnek és saját tükörképének kombinációjában R4 valamilyen 1 — 4 szénatomos alkilcso- 5 portot jelent, úgy a képlet a négy optikailag aktív prosztaglandin F vegyületnek és a négy racém prosztaglandin F vegyületnek alkilészterit írja le. Az 1 — 4 szénatomos alkilgyökökre például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek.-butil- 10 és terc.-butil-gyököt említjük. Miként azt a fentiekben már említettük, az optikailag aktív dihidro-PGFla , PGF lct , PGF 2o[ és PGF 3a az I. általános képletnek megfelelő abszolút konfigurációval már ismert. Ugyancsak ismert a PGF10[ 15 és a PGF2ct racém alakja. Lásd például Just és szerzőtársai: J. Am. Chem. Soc. 91, 5364 (1969), Corey és szerzőtársai: J. Am. Chem. Soc. 90, 3245 (1968), és Schneider: Chemical Communications (Great Britain), 304 (1969). A dihidro-PGF10D ra- 20 cém alakja könnyen előállítható a racém PGFla , vagy a racém PGF2a katalitikus hidrogénezése útján, pl. etilacetátos oldatban, 25 C° hőmérsékleten, 5% palládiumot tartalmazó palládium-aktívszén katalizátor jelenlétében ós 1 atmoszféra hidro- 25 gén nyomáson. A PGF3a racém formáját könnyen megkaphatjuk a racém PGE3ee metilészter nátrium -bórhidriddel végzett redukciójával, vagy a jelen találmány szerinti új eljárással és az ezt követő elszappanosítással. A racém PGE3a metilészterszak- 30 mai körökben ismert, lásd AXEN és szerzőtársai: Chemical Communications 602 (1970). Ezen optikailag aktív és racém prosztaglandin F vegyületek alkilészterei ugyancsak ismertek, vagy a Szakmában ismert módszerekkel előállít- 35 hatók, így pl. a megfelelő I. általános képletű prosztaglandin F sav (R4 = hidrogénatom) és a megfelelő diazo-szénhidrogén reagáltatásával, vagy az említett sav ezüstsójának és a megfelelő alkiljodidnak a reakciója útján. 40 Az I. általános képlettel, továbbá ezen képletnek és saját tükörképének kombinációjával meghatározott különféle optikailag aktív és racém prosztaglandin F vegyületek, valamint ezek alkilészterei különféle farmakológiai célokra használatosak. 45 Különösen a PGF2a-t illetően lásd pl. Bergström és szerzőtársai előbbiekben idézett közleményét és az abban levő referátumokat, Wiqvist és szerzőtársai cikkét: The Lancet, 889 (1970) továbbá Karim és szerzőtársai cikkét: J. Obstet. Gynaec. 50 Brit. Cwlth., 76, 769 (1969). Az előbbiek során említett többi optikailag aktív és racém prosztaglandin F vegyület, továbbá az előbbiekben említett különféle alkilészterek is ugyanezen célokra használatosak. Lásd pl. Ram well és szerzőtársai: 55 Nature, 221, 1251 (1969). Az I. általános képlet, továbbá ezen képletnek és saját tükörképének kombinációja alá tartozó optikailag aktív és racém prosztaglandin F vegyületek és alkilészterek előállítására szolgáló ismert 60 módszer a megfelelő optikailag aktív vagy racém prosztaglandin E vegyületek karbonil-redukciója. Az utóbbiakat a II. általános képlet, vagy ezen képletnek és saját tükörképének kombinációja ábrázolja, ahol X, Y, Z, és R4 jelentése az előbbiek- 65 ben az I. általános képletnél megadott. Ezek az optikailag aktív és racém reaktánsok ismertek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. Megjegyezzük, hogy a II. általános képlet abban tér el az I. általános képlettől, hogy a II. általános képletben gyűrűbeli karbonil-csoport van a 9-helyzetben, míg az I. általános képletnél egy a-hidroxilcsoport kapcsolódik a gyűrűhöz. Ehhez a redukcióhoz a ketonjellegű karbonilcsoport redukálására alkalmas bármilyen ismert redukálószer alkalmazható, amely nem redukálja az észtercsoportokat illetve a savcsoportokat, vagy a szén-szén kettőskötéseket, ha ez utóbbi nem kívánatos. A redukálószerek példái: fémbórhidridek, különösen a nátrium-, kálium- és cinkbórhidrid; litium-(tri-terc.-butoxi)-alumíniumhidrid; a fémtrialkoxibórhidridek, így pl. a nátrium-tnmetoxibórhidrid; litiumbórhidrid; diizobutilalumíniumhidrid; továbbá a boránok, így pl. disilanilborán — amennyiben a szén-szén kettőskötés (különösen cisz) redukció nem jelent problémát. Az I. általános képletű-prosztaglandin Fa vegyületek (a-hidroxilcsoport a 9 helyzetben) előállítására szolgáló ismert módszereknél komoly problémát jelent, hogy egyidejűleg a megfelelő izomer prosztaglandin Fß vegyületekből (/S-hidroxilcsoport a 9-helyzetben) nagy mennyiség keletkezik, és rendesen az F^ izomer termék dominál. így például a természetes konfigurációjú optikailag aktív PGEj nátriumbórhidriddel végzett redukciója során 35 rész PGFia és 65 rész PGF^ keletkezik. Hasonlóan: a természetes konfigurációjú optikailag aktív PGE2-nek nátriumbórhidrides redukciójával 42 rész PGF2 ,-t és 58 rész PGF 2j3 -t kapunk. Ugyanígy, a racém PGE2 -t nátriumbórhidriddel redukálva 45 rész racém PGF2ct -hoz és 55 rész PGF 2j s-hoz jutunk. Lásd Schneider-nek az előbbiekben már idézett közleményét. Farmakológiai spektrum tekintetében ezek a PGFß melléktermékek eltérnek a megfelelő I. általános képletű PGFa vegyületektől. Az oc- és jS-izomerek elegye ezért nem mindig alk-imazható a tiszta a-vegyület helyett, és a két izomert el kell választani a PGFa -vegyületek számos javasolt felhasználásához. Ez az elválasztás könnyen megvalósítható, de ha a PGFK -vegyület a kívánt termék, úgy a PGF^-vegyület nem kívánt és haszontalan mellékterméknek tekinthető. A PGFa -vegyület és a PGF^-vegyület arányában az előbbi javára rendszerint egy kis növekedést figyelhetünk meg, ha a redukcióhoz reaktánsként nem PGE-savat, hanem valamilyen PGE-(rövidszénIáncú)-alkilésztert — pl.PGE2 -metilésztert — használunk. A PGF-észtert azután elszappanosítjuk PGF-savvá, ha az utóbbi kívánatos. A PGF^észterek nagy mennyisége azonban az eddigi előállítási módszerek során komoly eljárási és gazdasági problémákat jelent, ha a kívánt terméka PGFa -vegyület (sav vagy észter). Az I. általános képletű PGF^-vegyületeknek a megfelelő PGE-vegyületekből történő előállítására bizonyos új, igen alkalmas és gazdaságossági szempontból előnyös eljárásokat fedeztünk fel. Ezekre az eljárásokra az alábbi lépések jellemzők: (1) valamely III. általános képletű vegyület — ahol X, Y és Z jelentése az előbbiekben az I. általános képletnél megadott, A 1— 4 szénatomos alkil-2
