161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 19 20 „E" és „F" reakcióábrán bemutatott eljárásban, továbbá az „A" reakcióábra értelmében, a találmány egyéb végtermékeinek előállítására. így a különféle XVII. általános képletű glikol-izomerekből álló elegyek, melyeket a különböző XVI. általános képletű olefin-izomerekből állítunk elő, mind alkalmasak ezen célokra. A XVII. általános képletű glikolnak XVIII. általános képletű gyűrűs ketállá való átalakítását („B" reakcióábra) úgy valósítjuk meg, hogy az említett glikolt valamilyen savas katalizátor, mint pl. káliumhidrogénszulfát vagy 70%-os vizes O li perklórsav jelenlétében egy R12 — C — R13 általános képletű dialkilketonnal reagáltatjuk, ahol R12 és R13 1 — 4 szénatomos alkilgyököt képvisel. Ennél a reakciónál a víz távolléte kívánatos, és a ketont nagy feleslegben célszerű használni. Az alkalmas ketonok példái: aceton, metiletilketon, dietilketon, metilpropilketon és hasonlók. Ebben az eljárásban előnyösen acetont használunk reaktánsként. A XVIII. általános képletű gyűrűs ketálok átalakítását a XIX. általános képletű gyűrűs ketálokká úgy valósítjuk meg, hogy a XVIII. általános képletű ketált egy XX. általános képletű acetilénsorbeli alkilezőszerrel alkilezzük, melyben A jelentése az előbbiekben már megadott és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent („C" reakcióábra). A XVIII. általános képletű vegyületeknek XIX. általános képletű vegyületekké való átalakítására bármilyen alkilezési eljárást alkalmazhatunk, amely a szakmában gyűrűs ketonoknak alkilhalogenidekkel — különösen halogén-alkánsavészterekkel — történő alkilezésére ismert és használatos Lásd például a hasonló alkilezések kivitelezésére nézve az előbbiekben említett 702.477 számú belga szabadalmat. Ezeknél az alkilezéseknél előnyös, ha Hal brómatomot képvisel. A szokásos bázisok közül bármelyiket használhatjuk ezen alkilezéshez, pl. alkalmazhatunk alkálifém-alkoxidokat, alkálifém-amidokat és alkálifém-hidrideket. Előnyösek az alkálifémalkoxidok, különösen a terc.-alkoxidok. Alkálifémként előnyös a nátrium és kálium. Különösen előnyös a kálium-terc.-butoxid. Ezen alkilezésekhez előnyös hígítószer a tetrahidrofurán és az 1,2-dimetoxietán. A kívánt XIX. általános képletű vegyület előállítására és elkülönítésére szolgáló eljárások egyébként szakmai körökben ismertek. Az alkilezési eljárás az x- és ^-alkilezési termékek elegyét eredményezi, vagyis a XIX. általános képletű termék oly elegyét kapjuk, melvben a -CH2-C = C-A-CH 2 0-THP gyök részben oc-konfigurációval, részben ^-konfigurációval kapcsolódik. (A „THP" jelölés 2-tetrahidropiranilgyököt jelent.) Ha kb. egy ekvivalens bázist használunk a XVIII. általános képletű keton egy ekvivalensére, úgy rendesen az a-konfiguráció dominál. A bázis feleslegben való alkalmazása és hosszabb reakcióidő azt eredményezi, hogy a ßtermékből nagyobb mennyiség keletkezik. Ezeket az a — ß izomerelegyeket ebben az állapotban, vagy a „D", „E" és „F" reakcióábra szerinti többlépéses eljárások bármelyik következő lépése során elválasztjuk. Erre az elválasztásra előnyös módszer a szilikagélen végzett kromatográfia. A XX. általános képletű alkilező-szereket a „C" reakcióábrán bemutatott reakciósorozattal 5 állítjuk elő. A Br—A —CH2 OH általános képletű kiindulási reaktánsok omega-brómalkoholok. Ezek ismert vegyületek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. így például, ha a végtermékben A egy trimetiléngyököt jelent, mint a ra-10 cém PGE2 és 5,6-dehidro-PGE 2 esetén, a szükséges 4-brómbutanolt tetrahidrofuránnak hidrogénbromiddal történő reagáltatásával állítjuk elő. Más XXIV. általános képletű brómglikolok („C" reakcióábra) alkalmazásának bemutatására ve-15 gyük tekintetbe az előbbiekben leírt azon VIII. általános képletű speciális vegyületeket, melyekben A = -(CH2) b -Z- (ahol b = 0, 1, 2 vagy 3 és Z 1 vagy 2 fluoratommal, metil- vagy etilgyökkel, vagy pedig egy 3 — 4 szénatomos alkilgyökkel 20 helyettesített etiléngyök). Ezeket aBr — (CH2 )b — Z—CH2 OH általános képletű omega-brómalkoholokat a megfelelő HOOC-Z-COOH általános képletű borostyánkősavakból kiindulva állítjuk elő, ez utóbbiak mind ismertek, vagy ismert mód-25 szerekkel könnyen hozzáférhetők. Ezeket a borostyánkősavakat ismert eljárásokkal átalakítjuk a megfelelő anhidridekké. Az anhidrideket ezután valamilyen alkanollal, pl. metanollal reagáltatjuk és így a megfelelő, pl. HOOC-Z-COOCH3 általá-30 nos képletű borostyánkősav-félésztereket kapjuk. Amennyiben Z aszimmetrikus, pl. 1 fluoratommal helyettesített, akkor az izomer félészterek (HOOC -Z-COOCH3 és CH3OOC-Z-COOH) elegyét kapjuk, ezt elválasztjuk és így a kívánt izomerhez 35 jutunk. Amennyiben azt kívánjuk, hogy a Br— (CH2 )b — Z—CH2 OH általános képletű vegyületekben b értéke 0 legyen, úgy a borostyánkősav-félésztert Hunsdiecker-reakciónak vetjük alá, és így Br— 40 Z—COOCH3 általános képletű vegyületeket állítunk elő, és ezeket litiumalumíniumhidriddel Br—Z—CH2 OH általános képletű vegyületekké redukáljuk. Amennyiben azt akarjuk, hogy b értéke 1 legyen, úgy a borostyánkősav-félészter 45 karboxil-csoportját tionilkloriddal savkloriddá, ezt Rosenmund-redukcióval aldehiddé, nátriumbórhidriddel alkohollá és foszfortribromiddal — CH2 Br csoporttá alakítjuk át. így Br— CH2 — Z—COOCH3 általános képletű vegyületeket ka-50 punk, ezeket azután litiumalumíniumhidriddel Br—CH2 —Z—CH 2 OH általános képletű vegyületekké redukáljuk. Ha viszont úgy kívánjuk, hogy b 2 vagy 3 legyen, akkor a borostyánkősav-fólésztert egyszer vagy kétszer Arndt — Eistert reak-55 ciónak vetjük alá, HOOC-CH2 -Z-COOCH 3 vagy HOOC - CH2 CH 2 - Z - COOCH3 általános képletű vegyületek előállítására, ezeket azután a fentiekben megadott reakciósorozatnak vetjük alá és így Br-CH2 CH 2 -Z-CH 2 OH vagy Br-60 CH2 CH 2 CH 2 -Z-CH 2 OH általános képletű vegyületeket kapunk. Visszatérve újból a „C" reakcióábrára, az egyes eljárási lépéseket, nevezetesen a XXIV. -*XXIII., XXIII. -* XXII., XXII. - XXI. és 65 XXI. -• XX. lépéseket a következőkben példákkal 10
