161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 49 50 maradékból történő eltávolítására. Vékonyréteg kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a maradék racém PGE2 és racém 8-izo-PGE 2 keverékét tartalmazza. A maradékot 200 g Silicar CC — 4-en kromatografáljuk, eluálásra 500 ml 40% etilacetátot, 500 ml 50% etilacetátot, 250 ml 60% etilacetátot tartalmazó etilacetát-ciklohexán elegyet, végül 250 ml etilacetátot használunk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 23. — 25. frakciókat egyesítve és bepárolva racém 8-izo-PGE2 -t kapunk. A 27.--30. frakciók egyesítve racém PGE2 -t eredményeznek. 27. példa. Racém PGE2 racém 8-izo-PGE 2 -ből. A 26. példa szerinti eljárást követjük, de kiindulási anyagként racém 8-izo-PGE2 -t használunk a racém PGE2 helyett. így lényegében véve ugyanolyan termék-keveréket kapunk. A 26. vagy a 27. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben meghatározott valamennyi PGE2 típusú, 8-izo-PGE2 -típusú, 5,6-dehidro-PGE 2 -típusú és 5,6-dehidro-8-izo-PGE2 -típusú vegyületet átalakítjuk az a- és /?-izomerek elegyévé. A két izomert azután a 26. példában leírt eljárással választjuk el. 28. példa. •• Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(7-hidroxihept-2-in-/3-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on. 1.2 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(7-hidroxihept-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont feloldunk 100 ml vízmentes dimetoxietanban. 400 mg kálium-terc.-butoxidot adunk hozzá és az elegyet 1 órán át nitrogén alatt tartjuk 25 C° hőmérsékleten, ezután a kálium-terc.-butoxid semlegesítésére elegendő mennyiségben 3 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, majd 3 ízben 100—100 ml-es részletekben etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat szárítjuk és bepároljuk; így maradékot kapunk, melyet szilikagélen krómatografálunk. Az eluálást 5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. Az eluátum bepárlása után 380 mg kiindulási anyagot (a) és 700 mg megfelelő ^-izomert kapunk. A fenti eljárást követjük, de kiindulási anyagként a /?-izoniert használjuk, így ugyanezt az eredményt kapjuk. 29. példa. Racém 5,6-dehidro-PGE2 (S) és racém 5,6-dehidro-15-epi-PGE2 (R) metilészter. 1.3 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-oc-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilészter 26 ml piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,6 ml metánszulfonilkloridot 0 C° hőmérsékleten nitrogén alatt. Az elegyet 2 órán át keverjük, jég-víz keveréket adunk hozzá és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot gyorsan jéghideg 3 n sósavval, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így endo-6-(l,2-dimeziloxiheptil )-2- (6-karboxihex-2-in-a-il) -bicik-1 o[3.1.0]hexan-3-on-metilésztert kapunk. A dimezilátot feloldjuk 155 ml acetonban és az oldatot 77 ml vízzel hígítjuk. Ezt az oldatot nitrogén alatt 25 C°-on 15 órán át keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra 3 liter, növekvő 5 mennyiségben (50— 100%) etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így endo-6-(l-hidroxi-2-meziloxiheptil)-2-(6-. karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-me-10 tilésztert kapunk. A 13. — 20. frakciót egyesítjük és bepároljuk, ez 178 mg racém 5,6-dehidro-15-epi-PGE2 - metilésztert eredményez; NMR - csúcsok 5,7-5,9, 4,24, 4,13, 3,7,2,75-1,91 (csoport), 1,77, 1,38 ós 0,91 (triplett) ő-nál. A 22. - 29. frakciókat 15 egyesítve és bepárolva 271 mg racém 5,6-dehidro-PGE2 -metilésztert kapunk; NMR-csúcsok 5,6—5,8, 4,22, 4,12, 3,71, 2,73-1,99 (csoport), 1,81, 1,80, 1,41 és 0,91 (triplett) ő-nál. 20 30. példa. Racém 5,6-dehidro-PGF2s és racém 5,6-dehidro-PGF^. 100 mg racém 5,6-dehidro-PGE2 metilészter 5 ml metanollal készült oldatába 0 Cc -on keverés közben cseppenként hozzáadunk 350 mg nátriumbór-25 hidridet 15 ml jéghideg metanolban oldva. Ezt az elegyet 0 C°-on 20 percig keverjük, majd 1 órán át keverjük és eközben hagyjuk 25 C°-ra felmelegedni. Ezt követően 10 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 2 órán 30 át 25 C°-on keverjük. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 3 n sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A mara-35 dékot 25 g savval mosott szilikagélen (Silicar CC — 4) kromatografáljuk, eluálásra 100 ml 50%, illetve 75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t, majd etilacetátot és végül 1, 3, 6 és 10% metanolt tartalmazó etilacetátot használunk. 12 ml-es frakciókat 40 gyűjtünk. A 32. — 36. frakciókat egyesítve és bepárolva 36 mg maradékot kapunk, melyet etilacetát és Skellysolve B elegyéből átkristályosítunk. így racém 5,6-dehidro-PGF2tl -t kapunk, o. p. 72 - 79 C° • infravörös abszorpció 2500—3500 (széles), 1715, 45 1390, 1245, 980, 930 és 725 cm-Lnél; NMR-csúcsok 5,5-7,78, 3,7-4,5, 2,53, 2,4, 2,28, 2,18, 2,04, 1,4 és 0,91 (triplett) á-nál. A 39.-42. frakciókat egyesítve és bepárolva 21 mg maradékot kapunk, melyet etilacetát és Skellysolve B elegyéből két-50 szer átkristályosítunk. így racém 5,6-dehidro-PGF2ß-t kapunk, o. p. 86-90 C°. 31. példa. Racém PGE2 -metilészter. 1,80 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxi-55 hex-2-en-«-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilészter 7 ml piridinnel készült oldatához 0 C°-on nitrogén alatt cseppenként hozzáadunk 2 ml metánszulfonilkloridot. Az elegyet 2 órán át 0 C°-on keverjük. Ezután jég-víz keveréket adunk hozzá és az 60 elegyet etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot egymás után hideg vízzel, 3 n sósavval és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így endo-6-(1,2 - dimeziloxiheptil) - 2 - (6- karboxihex-2-en-oc-il)-65 biciklo[3.1.0]-hexan-3-on-metilésztert kapunk. 25
