161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 5 6 XIV. és XV. általános képletű vegyületek körébe tertoznak azok az izomerek is, melyek az oldalláncban levő hidroxil-csoport R vagy S konfigurációját tekintve különböznek egymástól. Valamennyi ezen képletekhez tartozó vegyületnek transz — CH=CR4—CR ? RsOH oldallánca van, amely ^-konfigurációval kapcsolódik. A VIII., IX., X., XL, XII., XIII., XIV. és XV. általános képlet akkor ábrázolja a PGEg-t, PGF2-t, PGA2 -t, PGB 2 -t, 5,6-dehidro-PGE 2 -t, 5,6-dehidro-PGF2 -t, 5,6-dehidro-PGA 2 -t illetve 5,6-dehidro-PGB2 -t, ha ezekben a képletekben R l5 R 3 és R 4 egyaránt hidrogénatom, R2 pentilgyök, A trimetiléngyököt képvisel, a — CH2 — CH=CH — A — COORj vagy a -CÍLj-CksC-A-COOR! általános képletű gyök a ciklopentán gyűrűhöz a-konfigurációval kapcsolódik, és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VIII. —XV. általános képletekben az 1 — 4 szénatomos alkilgyökök példái a metil-, etil-, propil- és butil-gyök, valamint ezek lehetséges izomer alakjai. Az 1 — 8 szénatomos alkilgyökök példái a fent megadottak, továbbá a pentil-, hexil-, heptil- és oktilgyök, valamint az utóbbiak izomer formái. Az 1—10 szénatomos alkilgyökök példái az eddigiekben megadottak, továbbá a nonil- és a decilgyök és ezek izomer jei lehetnek. Példák a 3 —10 szénatomos cikloalkilgyökökre, melyek az alkilgyökkel helyettesített cikloalkil-gyököket is magukba foglalják, a következők: ciklopropil-, 2-metil-ciklopropil-, 2,2-dimetilciklopropil-, 2,3-dietilciklopropil-, 2-butilciklopropil-, ciklobutil-, 2-metilciklobutil, 3-propil-ciklobutil-, 2,3,4-trietilciklobutil-, ciklopentil-, 2,3-dimetil-ciklopentil-, 3-pentil-ciklopentil-, 3-terc-butilciklopentil-, ciklohexil-, 4-terc-butilciklohexil-, 3-izopropil-ciklohexil-, 2,2-dimetílciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil- és ciklodecil-gyök. A 7— 12 szénatomos aralkil-gyökök példái az alábbiak: benzil-, fenetil-, 1-feniletil-, 2-fenilpropil-, 4-fenilbutil-, 3-fenilbutil-, 2-(l-naftiletil)- és l-(2-naftilmetil)gyök. Az 1 — 3 klóratommal vagy 1 — 4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített fenilgyökökre példaképpen az alábbiakat soroljuk fel: p-klórfenil-, m-klórfenil-, o-klórfenil-, 2,4-diklórfenil-, 2,4,6-triklórfenil-, p-tolil-, m-tolil-, o-totil-, p-etilfenil-, p-terc-butilfenil-, 2,5-dimetilfenil-, 4-klór-2-metilfenil- és 2,4-diklór-3-metilfenil-gyök. Az 1 — 10 szénatomos alkiléngyökökre példaképpen a metilén-, etilén-, trim etil én-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametilén-, oktametilén-, nonametilén- és dekametilén-gyököt, valamint ezek lehetséges elágazott szénláncú izomerjeit említjük. Az 1 — 3 fluoratommal helyettesített 1—10 szénatomos alkil-gyökökre példaképpen a következők szolgálnak: 2-fluor-etil-, 2-fluorbutil-, 3-fluorbutil-, 4-fluorbutil-, 5-fluorpentil-, 4-fluor-4-metilpentil-, 3-fluor-izoheptil-, 8-fluoroktil-, 3,4-difluorbutil-, 4,4-difluropentil-, 5,5-difluorpentil-, 5,5,5,-trifluorpentil- és 10,10,10-trifluordecil-gyök. Az 1 — 2 fluoratommal helyettesített 1—10 szénatomos alkiléngyökök képlete például a következő lehet: - CH2 CHF -, - CH 2 - CF2 -, -CH2 CH 2 CHFCH 2 -, - CH 2 CH 2 CH 2 CF 2 -, CH3 I - CH2 CHCHCH 2 CHF -, - CH2 CH 2 CH 2 -— CHFCHF—, — CH2CEL2OH2CH2CH2CHF— > 5 — 0x120x12^11201x201120^2 — , — C-H.2OH2OXI2C F2 — -CH2 CHCH 2 - és -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -1PGE2 , PGF 2a , PGF 2/3 , PGA 2 és PGB 2 , továbbá észtereikés gyógyszerészeti szempontból elfogad-10 ható sóik igen hatásosak a különféle biológiai reakciók kiváltásában, ennélfogva ezeket a vegyületeket farmakológiai célokra használják. Lásd pl. Bergstrom és társai közleményét: PHARMACOL. Rev. 20, 1 (1968) és az ebben idézett irodalmi utalá-15 sokat. Néhány ilyen biológiai hatás: szisztematikus artériás vérnyomáscsökkentő hatás a PGE2 , PGF 2 p és PGA2 esetében, melyet pl. anesztetizált (pentobarbital-nátrium) és pentoliniummal kezelt patkányokon az aortában ós a jobb szívfélben levő 20 kanul segítségével mérhetünk; a presszor-aktivitás PGF2a esetén, amit hasonlóképpen mérhetünk; a simaizmokat ingerlő hatás, melyet pl. izolált tengerimalac ileumon, nyúl duodenumon vagy egér kolonon (csípőbél, patkóbél, vastagbél) mutatha-25 tunk ki; egyéb simaizomingerlő szerek hatásának fokozása; antilipolitikus aktivitás, ami megmutatkozik a szabad zsírsavak epinefrin által okozott mobilizációjának antagonizálásában vagy pedig a glicerin izolált patkányzsírszövetből való spon-30 tán felszabadulásának gátlásában; a gyomornedv szekréciójának gátlása a PGE2 és a PGA 2 esetében, ezt olyan kutyákon lehet kimutatni, melyek szekrécióját táplálékkal vagy hisztamin infúzióval ingereljük; a központi idegrendszerre gyakorolt 35 hatás; a vérlemezkék adhéziv tulajdonságának csökkentése, ami kimutatható a vérlemezkék üvegre történő tapadásán, továbbá a vérlemezkék aggregációjának és a vérrögök (thrombus) képződésének megakadályozása, melyet különféle fizi-40 kai ingerek, mint pl. az artériák sérülései és különböző biokémiai ingeranyagok, mint pl. ADP, ATP, szerotonin, thrombin és kollagén okozhatnak; végül a PGE2 és a PGB 2 esetében a felhám sarjadzásának és keratinizációjának fokozása, mely emb-45 rionális csirkeszövet kultúrában vagy patkány bőr metszetben való alkalmazás esetén mutatható ki. Ezen biológiai tulajdonságaik alapján a szóbanforgó ismert prosztaglandinokat a legkülönbözőbb betegségek és nem kívánt élettani állapotok tanul-50 mányozásához, továbbá ezek megelőzésére, gyógyítására vagy enyhítésére használják madaraknál, emlősöknél (az embert is beleértve), hasznos háziállatoknál, kedvtelésből tartott állatoknál, zoológiai és laboratóriumi kísérleti állatoknál, pl. 55 egereknél, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál, így például ezek a vegyületek, de különösen a PGE2 emlősöknél (az embert is beleértve) mint nazális (orrbeli) vérbőseget csökkentő szerek használatosak. Erre a célra a szóban forgó vegyületeket 60 a farmakológiai szempontból megfelelő folyékony vivőanyag 1 ml-jére számítva 10 fj,g — 10 mg menynyiségben, vagy aeroszol spray formájában alkalmazzuk, mindkét esetben helyileg (topikálisan). A PGE2 -t és a PGA 2 -t emlősöknél (az embert is 65 beleértve) és bizonyos hasznos háziállatoknál, 3
