161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 39 40 sósavval megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, lg yendo-6-(l, 2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-sc-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont kapunk. Az 5. vagy a 6. példa szerinti eljárást követjük és az 5. vagy a 6. példa szerinti etilén-sprbeli biciklo[3.1.0]hexan-acetonid reaktáns pMzomerjét az 5. vagy a 6. példa szerinti etilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexán-glikol termék /3-izomerjévé hidrolizáljuk. Ugyancsak az 5. vagy a 6. példa szerinti eljárást követjük és a 4. példa után meghatározott valamennyi etilén-sorbeli endo- és exo-,a- és /?-acetonid vegyületet az 5. vagy a 6. példa termékének megfelelő etilén-sorbeli glikol-termékké hidrolizáljuk. 7. példa Endo-6-(l,2 - dihidroxiheptil) - 2 - (6 -karboxihex -2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. (A XXVII. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, A = trimetiléngyök és a hullámos vonal (~) jelentése endo és «.) 1,6 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-se - il) - biciklo[3. l.Ojhexán -3 - on - acetonid -nak 32 ml tetrahidrofurán és 16 ml víz elegyével készült oldatához 1,6 ml tömény sósavat adunk. Az elegyet nitrogén alatt 25 C°-on 15 órán át keverjük. Ezután a tetrahidrofurant csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont kapunk. 8. példa Endo-6-(l,2 - dihidroxiheptil) - 2 - (6 -karboxihex-2-in-oc-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. (A XXVII. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) A 6. példa szerinti eljárást követjük, de a 6. példa szerinti etilénsorbeli acetonid-reaktáns helyett a 7. példa szerinti acetilén-sorbeli acetonidreaktánst használjuk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont kapunk. A 7. vagy a 8. példa szerinti eljárást követjük és a 7. vagy a 8. példa szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexán-acetonid/S-izomerjét a 7. vagy a 8. példa szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexánglikol termék pMzomerjévé hidrolizáljuk. Ugyancsak a 7. vagy 8. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 3. példa után meghatározott valamennyi acetilén-sorbeli endo- és exo-, a- és /J-acetonid-vegyületet a 7. és a 8. példa termékének megfelelő acetilén-sorbeli glikol-termékké hidrolizáljuk. 9. példa. Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-oc-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-ß,ß,ßtriklóretilészter. (A XXX. általános képletben R2 = pentilgyök, R3 és R 4 = hidrogénatom, R 14 = ß, /5,/3-triklóretilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és ac.) Az 5. példa szerint kapott endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-«-il)-biciklo[3.1.0]he-5 xan-3-on 120 ml diklórmetánnal készült oldatához egymás után 24 ml /?,p',p> -triklóretanolt, 12 ml piridint és 3,2 g diciklohexükarbodiimidet adunk. Ezt az elegyet nitrogén alatt 25 C°-on 3 órán át keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá és az 10 elegyet 10 percig keverjük. A diklórmetánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat jéghideg 3 n sósavval mossuk és a kivált diciklohexilkarbamid eltávolítása céljából 15 szűrjük. Ezután a kivonatokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 8 liter, növek-20 vő mennyiségben (20—100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B eleggyel végezzük és 250 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4. — 8. és a 18. — 29. frakciókat egyesítjük, majd az 5. példában leírt módon tetrahidrofurános sósavval, majd a 25 fentiek szerint triklóretanollal, piridinnel és diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. Ezen második észterezés maradókának fenti módon történő kromatografálásánál kapott 9. —17. frakciót egyesítjük az első kromatografálás 9. — 17. frakciójával. 30 Ezeket a kombinált frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk és így maradékot kapunk, melyet ezüstnitráttal impregnált 100 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 2 liter, növekvő mennyiségben (20— 100%) etilacetátot tartalmazó 35 etilacetát-Skellysolve B eleggyel végezzük és 50 mles frakciókat gyűjtünk. Az 5. — 9. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 800 mg endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en -«- il)bi -ciklo[3.1.0]hexan-3-on-/3,^,|S-triklóretilésztert ka-40 punk; infravörös abszorpció 3300, 3400, 1755, 1745, 1220, 1140, 1050, 935, 875, 810 és 720 cm-nél; NMR-csúcsok 4,7 — 5,3, 4,7 (szingulett), 4,2 — 3,2, 0,9 (triplett) ő-nál; molekuláris tömegspektrum ioncsúcsok 464, 466 és 468 értéknél. 45 10. példa. Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3. l.Ojhexan - 3-on -metil -észter. (A XXX. általános képletben R2 = pentilgyök, 50 R3 és R4 = hidrogénatom, R 14 = metilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) A 6. példa szerint kapott endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-oc-il)-biciklo[3.1.0]he-55 xan-3-onhoz 2 ekvivalens diazometánt adunk 100 ml vízmentes dietiléterben oldva. Ezt az elegyet 25 C°-on 15 percig keverjük. Ezután az oldatot bepároljuk és a maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálásra 8 liter, növekvő meny-60 nyiségben (20—100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B elegyet használunk és 250ml-es frakciókat gyűjtünk. A 9. — 17. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ezüstnitráttal impregnált 100 g szili-65 kagélen kromatografáljuk, eluálásra 2 liter, növek-20
