161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. III. 13. (UO-48) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1969. III. 14. (807 405) Közzététel napja: 1972. III. 28. Megjelent: 1975.11. 15. 161414 Nemzetközi osztályozás: Co 7c 61/32 Co 7c 61/36 Co 7c 69/66 Co 7c 69/74 Feltaláló: SCHNEIDER William Paul vegyész, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: The Upjohn Company cég, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására 1 A jelen találmány bizonyos vegyületekre, a közbenső termékekre és az előállításukra szolgáló módszerekre vonatkozik. A találmány különösképpen a racém prosztaglandin F2 -re (PGíaa és PGF2ß) a megfelelő acetilén-sorbeli prosztaglan- 5 dinokra: úgymint az 5,6-dehidro-PGF2a-ra, 5,6^ dehidro-PGF2p-ra; ezen prosztaglandinok és 5,6-dehidro-prosztaglandinok analógjaira, továbbá a racém PGF2a , PGF 2 p és a megfelelő 5,6-dehidroprosztaglandinok, valamint ezek analógjainak 10 előállítására szolgáló eljárásokra, végül az ezen módszerekben használt kémiai intermedierekre vonatkozik. Az optikailag aktív PGE2 , PGF^, PGF 2P , PGA 2 és PGB2 ismert vegyületek. Ezeket a PGF 2 /? kivé- 15 telével igen kis mennyiségben már előállították bizonyos emlős-szövetekből, mint pl, juhok prosztatájából, sertéstüdőből és az emberi ondó plazmájából. Lásd pl. Bergstrom és szerzőtársai; Pharmacol. Rev, 20, 1 (1968) és az ebben idézett refe- 20 rátumokat. Az optikailag aktív PGE2/st és PGF^-t kis mennyiségben ugyancsak előállították már arachidonsav enzimatikus ciklizálásával, például a juhok prosztatájából származó egy bizonyos enzimmel. Lásd pl. a 3,296,091 számú USA 25 szabadalmat. Más telítetlen hosszúszénláncú savak hasonló enzimatikus gyűrűzárását is használták már optikailag aktív PGE2 -analógok kisebb csoportjának előállítására. Lásd pl. Struijk és szerzőtársai, Rec. Trav. Chim. 85, 1233 (1966) valamint 30 Beerthuis és szerzőtársai, Rec. Trav. Cchim. 87' 461 (1968). Az optikailag aktív PGA2 -höz ésPGB 2 höz a PGEg dehidratálásával jutottak, míg az optikailag aktív PGF2ot -tés PGF 2 p-t a PGE 2 karbonil-redukciója útján állították elő. Minden egyes esetben az alkalmazott PGE2 -t szükségképpen a fentiekben leírt módon állították elő. Lásd pl. Bergstrom és szerzőtársai; Arkiv. Kemi, 19, 563 (1963), továbbá Pike és szerzőtársai, Proc. Nobel Symposium IL, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, p. 161 (1967). A prosztaglandinok előállítására szolgáló fent említett módszerek költségesek és nehézkesek, a szükséges biológiai anyagok korlátozottan állanak rendelkezésre és a módszerek sok prosztaglandin-intermedier előállításánál nem alkalmazhatók. A jelen találmány célja, hogy eljárásokat biztosítson prosztaglandinhoz hasonló aktivitású vegyületek jelentős mennyiségben és elfogadható költségekkel történő előállítására. A jelen találmány szerinti eljárásokkal előállított hasznos termékek közé tartozik a racém PGE2 , a racém PGF2oc , a racém PGF^s, a racém PGA2 , a racém PGB2 , a megfelelő 5,6-dehidro-prosztaglandinok és ezeknek eddig elő nem állítható racém és optikailag aktív analógjai. A PGE2 szerkezetét a csatolt rajz I. képlete, a PGF2a szerkezetét a csatolt rajz II. képlete, a PGF2ß szerkezetét a csatolt rajz III. képlete, a PGA2 szerkezetét a csatolt rajz IV. képlete és 161414 1
