161400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-polifluoralkil-2,3- dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepinek előállítására

161400 15 16 mentesnek kell lennie. A reakciókeveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, a közben kivált dietilhidrazodikarboxilátot sszűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 81-83°. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, 4-N-oxidjaik és farmakológiailag alkalmazható sóik a központi idegrendszene hatnak, és értékes nyugtatószerek, illetve alkalmasak félelemérzés megszüntetésére. Azonkívül az új vegyületek merevgörcsoldó hatásúak, és feloldják az izomfeszültséget. A farmakológiai vizsgálatok során lényeges különbség mutatkozott egy nyugtató hatású adag és egy neurológiai hatást kiváltó adag között. A találmány szerinti vegyületek terápiás indexe (a neuroló-10 15 giai hatás kiváltásához szükséges legkisebb adagnak és a nyugatató hatás kiváltásához szükséges legkisebb adagnak a viszonya) sokkal nagyobb, mint az eddig ismert analóg vegyületek megfelelő terápiás indexe. ' Az 1. táblázatban közöljük a terápiás index meghatározására végzett összehasonlító kísérletek eredményét. A kísérleteket a találmány szerint készült (1 )7-klór- 2,3-dihidro-l -(2,2,2-trifluor-etil)-5-fenil-l H -1,4-benzodiazepinnel és (2)7-klór-2,3 -dihidro-l-(2,2,2-trifluoretü)-5-(o-fluorfenil)-lH-1,4-benzodiazepinnel, illetve összehasonlításul az ismert (3)7-klór-2,3- dihidro-1 -metil-5-fenil-l H-l ,4-benzodiazepinnel (szabad neve „medazepam")és (4)7-klór-2,3- dihidroLl-metil-5-(o-fluorfenil)-lH-l,4-benzodiazepinnel végeztük. 1. táblázat Vegyület Kísérleti Lekisebb hatásos Kísérleti Legkisebb hatásos egerek perorális adag a egerek perorális adag mérszáma harcolás legalább 50%-os csökkenté -sere mg/kg száma sékelt neurológiai ártalom kiváltására mg/kg (1) 40 5 9 10 (2) 90 0,625 30 10-30 (3) 20 20 12 30 (4) 50 0,625 12 3 A táblázatban közölt adatokból kiszámítható, hogy a terápiás index az (1) és (2) vegyületek esetében 20, illetve 1648, az összehasonlításra vizsgált (3) és (4) ismert vegyületek esetében 1,5, illetve 4,8. Különféle standard laboratóriumi viszgálatok segítségével [lásd például Everet és Richard: „Antagonism of Pentylen Tetrazole", J. Pharm. Exp. Ther. 81, 402 (1944), Synward E. A. és munkatársai: „Antagonism of Maximal Electro-Shock-Induced Seizures in Mice", J. Pharm. Exp. Ther. 106, 319 (1952); Irwin: „The Central Nervous System Activity and Acute Toxicity",Science 136 123 (1962), Tedeschi és munkatársai: „Antagonism of Foot-Shock Induced Fighting in Mice", J. Pharm. Exp. Ther. 125, 28 (1949) és Randall: „Taming Activity in Monkeys", „Deseases of the Nervous System" 21. kötet. p. 7 (I960)] megállapítottuk, hogy ha a vegyületeket félelmi állapotok megszüntetésére alkalmazzuk, akkor az adagolás naponta kb. 0,1-5 mg/kg testsúly (több részletben), ha a 35 vegyületeket nyugtatószerként alkalmazzuk, akkor az előnyös adag napi 2-30 mg/kg testsúly, ha izomfeszültség megszüntetése a cél, akkor a napi adag 0,1-1,5 mg/kg testsúly (több részletben) és ha nyugtait 25 30 tó-altatószerként használjuk, akkor a hatásos napi adag 3-10 mg/kg egyszerre beadva. Minden esetben előnyös a perorális alkalmazás. A találmány szerint készült vegyületek magukban vagy más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatók. . Általában hordozót használunk. A hordozó a beadás módjától, a vegyület fizikai tulajdonságaitól és a gyógyszerészeti gyakorlattól függ. A hordozó ne reagáljon a hatóanyaggal. A találmány szerint készült vegyületeket előnyösen perorálisan adjuk be, de parenterális vagy helyi alkalmazás is lehetséges. A hatóanyagokat tartalmazó készítmények tabletták, kapszulák, szirupok, oldatok, szuszpenziók, kenőcsök és krémek alakjában lehetnek. A gyógyszerkészítmények előállítására oldószerként például víz, segédanyagokként zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gyanták és vazelin használhatók. A következő példákban jellegzetes tabletta- és kapszulakészítményeket ismertetünk. A megadott összetételek csak példaként szolgálnak, és nem jelentenek korlátozást. 8