161400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-polifluoralkil-2,3- dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepinek előállítására

161400 11 Az éteres réteget elválasztjuk, háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és a szüredéket bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva a cím szerint vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 65-67,5°. 7. példa 7-klór-2,3-dihidro-l- (2,2,2-trifluoretil)-5-fenil-lH-l, 4-benzodiazepin 10 g 7-klór-l-(2,2,2-trifluoretil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont300 ml acetonban 10 g előbb vízzel, majd etanollal és végül acetonnal mosott Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel kezelünk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk, lehűlés után a Raney-nikkelt szűrőn elválasztjuk, és etanollal mossuk. Az egyesített szüredéket bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot éterben oldjuk, és az oldatot hideg híg sósavval extraháljuk. A kapott vizes kivonathoz híg nátriumklorid-oldatot adunk, és éterrel ismét extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 65-67,5°. 8. példa 7 Klór-2,3- dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5 (o-fluorfenil)-l Hl,4-benzodiazepin 1,3 g 7-klór- 2,3-dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-(ofluorfenil)-lH-l,4-benzodiazepin4-N-oxidnak 20 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml foszfortrikloridot. Az oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd a reakciókeveréket lehűtjük, és metilénklorid, fölös 50%-os káliumhidroxid-oldat és jég keverékére öntjük. Erőteljes keverés után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel ötször mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot petroléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 81-83°. 9. példa 7-Klór 2,3- dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-(o-klórfenil)-lH-l,4-benzodiazepin-hidroklorid 11,8 g 7-amino- 2,3-dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5 -(o-klórfenil)-lH-l,4-benzodiazepin-dihidrokloridnak 40 ml n sósavval készült -3«-+5°-ra hűtött oldatához keverés közben 10 perc alatt hozzáöntünk 40 ml n vizes nátriumnitrit-oldatot. A 10 perc alatt képződő diazóniumsó- oldatot hozzáadjuk 3,7 g rézkloridnak 70 ml tömény sósav és 40 ml víz elegyével készült forró oldatához. A reakciókeveréket 10 percig 80-90°-on tartjuk, majd lehűtjük, és jég és fölös mennyiségű ammónia keverékéhez öntjük. Metilénkloriddal való extrahálás után a szerves fázist szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldathoz etanolos hidrogénklo-12 rid-oldatot adunk, és ismét bepároljuk. Étert hozzáadva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 188-198°. 10. példa 7-Klór2,3- dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-fenü-lH-l, 4-benzodiazepin 120 mg 2,3-dihidro-l- (2,2,2-trifiuoretil)-5-fenillH-l,4-benzodiazepinnek és 65,1 mg N-klórszukcinimidnek 4 ml metilénkloriddal készült oldatát nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot éterrel ötször extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat leszűrjük, és vízzel mossuk a fölös szukcinimid elbontására. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 65-67,5°. 11. példa 7-Klór-2,3- dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-fenil-lH-l, 4-benzodiazepin 3,4 g 7-klór- 2,3,4,5-tetrahidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-fenil4-(p-toluolszulfonáto) -1H-1,4-benzodiazepinnek 38 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,3 g nátriumhidrid kőolajos diszperzióját. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 48 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 100 ml vízbe öntjük, és kétszer metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 65-67,5°. 12. példa 7-Klór-2,3- dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-fenü-lH-l, 4-benzodiazepin 2,2 g 7-klór-2,3,4,5- tetrahidro-l-(2,2,2-trifluoretil)4-acetoxi-5-fenil-l-H-l,4-benzodiazepint 30 ml etanolban 30 percig visszafolyatás közben 5 ml trietilaminnal fonalunk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kovasavgélen éterrel és hexánnal kromatografáljuk. Előbb csekély mennyiségű 7-klór-l,2dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil>5-fenil-5H-l,4- benzodiazepint különítünk el, majd a cím szerinti vegyület hagyja el a kromatografáló oszlopot. Olvadáspontja 65-67,5°. 13. példa 7-Klór-2,3- dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-fenü-lH-l, 4-benzodiazepin 0,7 g 7-klór- 2,3,4,5-tetrahidro-l-(2,2,2-trifluoretil)4-dihidroxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint és 0,6 g diciklohexilkarbodiimidet 20 ml toluolban visszafolyatás közben 20 óra hosszat forralunk. A kivált diciklohexilkarbamidot szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket háromszor híg sósavval extraháljuk. Az egyesített kivonatokhoz ammóniát adunk, és metilén-,