161400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-polifluoralkil-2,3- dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepinek előállítására
161400 7 szénhidrogénben, például klórbenzolban, széntetrakloridban, metilénkloridban vagy kloroformban vagy ecetsavban vagy hangyasavban hajtjuk végre. Ha szerves savak vannak jelen, akkor előnyös puffert használni. A reakció szobahőmérsékleten vagy maga- 5 sabb hőmérsékleten mehet végbe. Ha katalizátor van jelen, akkor a hőmérséklet legalább olyan magas legyen, hogy a katalizátor szabad gyököket képezhessen. Az I általános képletű vegyületek előállításának 10, további lehetősége abban áll, hogy XIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R, X és Y a fenti jelentésűek, és R5 olyan atomot vagy atomcsoportot jelent, amely az adott reakciókörülmények között az 5-helyzetben levő szánatomon szubsztituált 15 hidrogénatommal lehasítható — eliminációs reakciónak vetünk alá, és így 4,5-kettős kötést hozunk létre. Előnyösen R5 szabad vagy észterezett hidroxilcsoportot, például egy aril-S03 -csoportot, egy alkil-S0 3 -csoportot, egy kevés szénatomos alkanoiloxicsoportot, 20 vagy hidrogénatomot jelent. Az N-4-szubsztituálatlan lH-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzodiazepinek kiindulási anyagként szolgálnak az I általános képletű vegyületek előállítására, ha R5 a XIII általános képletben hidrogénatomot jelent. A 25 kiindulási vegyületeket dehidrogénezzük, ami például dialkilazodikarboxilátokkal, például dietilazodikarboxiláttal, egy kinonnal, például 2,3-diklór-5,6-dicianobenzokinonnal vagy klóranillal vagy egy hipohalogénes-sav fémsójával, például nátriumhipojodittal, szer- 30 ves oldószerben, például alifás vagy aromás szénhidrogénben, alkoholokban vagy dioxánban történt. Ha dehidrogénezőszerként dialkilazodikarboxilátokat vagy kinonokat használunk, akkor benzol, toluol vagy xilol az előnyös oldószer, viszont hipohalogénessavak 35 fémsójának alkalmazása esetén metanol előnyös oldószerként. A hőmérsékletnek nincs lényeges szerepe, általában azonban 0—100 C° és egy hipohalogénessav fémsőjának jelenlétében szobahőmérséklet előnyös. Ha a XIII általános képletben R5 észterezett 40 hidroxilcsoportot jelent, akkor az I általános képletű vegyületekhez a savnak bázisokkal való eliminálásával juthatunk. Előnyös eliminálószerek az alkálifémhidridek, például nátriumhidrid, trietilamin, alkálifémamidok, például nátriumamid, alkálifémalkoxidok, példa- 45 ul nátriummetoxid. A reakció iners szerves oldószerekben, például éterekben, alkoholokban vagy szénhidrogénekben, mint az etanol, benzol, toluol, vagy dimetilformamidban -30 és kb. 120 C° között hajtható végre. A hidroxilcsoport karbonsavakkal vagy 50 szulfonsavakkal, tehát alkanoilcsoportok, mint az acetilcsoport, vagy aroilcsoportok, mint a benzoilcsoport, vagy a tozil- vagy mezilcsoport bevitelével észterezhető. A XIII általános képletű kiindulási vegyületek a 55 4-hidroxivegyületeknek bázis jelenlétében szerves oldószerben -30 és 100 C° közötti hőmérsékleten a megfelelő savanhidriddel vagy savkloriddal való reagáltatásával állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek úgy is előállítha- 60 8 tók, hogy olyan XIII általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében Rs szabad hidroxilcsoportot jelent, dehidratálunk. Ezt a dehidratálást karbodiimidekkel, például diciklohexilkarbodiimiddel, vagy a-alkinilaminokkal végezhetjük. Alkalmas reakcióközeg erre a célra egy iners szerves oldószer, például szénhidrogén vagy éter, nevezetesen benzol, toluol vagy dioxán. A reakciót például -20 és 100 C° között hajtjuk végre. A kiindulási anyagokhoz a megfelelő 4-N-oxidoknak platinakatalizátor jelenlétében szerves oldószerben, például jégecetben vagy egy alkoholban, 0 és 80 C° között hidrogénnel való redukálásával juthatunk. Egy további alapvető módszer az I általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy XIV általános képletű vegyületeket — ebben a képletben X és R a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot jelent - XV általános képletű szerves fémvegyületekkel reagáltatunk - ez utóbbi képletben Y a fenti jelentésű, és Me a szerves fémvegyület fémet tartalmazó részét jelenti. Előnyös szerves fémvegyületek a megfelelő femlmagnéziumkloridok és a megfelelő fenillitium-, fenilnátrium- és fenilkáliumvegyületek. Ha egy fenilmagnéziumhalogenidet használunk kiindulási anyagként, akkor XVa általános képletű közbülső termékek képződhetnek, amelyek azonban azonnal átalakulnak a végtermékké. Alkalmas oldószerek ehhez a reakcióhoz szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, klórozott szénhidrogének, például klórbenzol, vagy éterek, például tetrahidrofuran, dietiléter vagy dioxán. A reakciót -60 és 30 C° között hajtjuk végre. A kiindulási vegyületek az [E] reakcióséma szerint állíthatók elő — ezekben a képletekben X, R és Hal a fenti jelentésűek, és R7 alkilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent —. I általános képletű vegyületekhez úgy is hozzájuthatunk, hogy XVI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben X, R és Y a fenti jelentésűek — izomerizálunk, amikor is a 3,4-kettőskötés eltolódik a benzodiazepingyűrű 4,5-helyzetébe. Az izomerizálás a kiindulási anyagnak bázikus vegyületekkel, például alkálifémalkoxidokkal, alkálifémhidridekkel vagy tercier szerves aminokkal való kezelésével végezhető. Alkalmas erre a célra elsősorban a nátriummmetoxid, nátriumhidrid és trietilamin. A reakció iners szerves oldószerben, például szénhidrogénekben, éterekben vagy alkoholokban, -40 és 120 C° között hajtható végre. A kiindulási anyagokhoz úgy juthatunk, hogy az egyrészt 3,4-kettőskötést, másrészt 4,5-kettőskötést tartalmazó vegyületek keverékét szétválasztjuk. Ilyen keverékek keletkeznek a diazepingyűrű 4,5-helyzetében kettőskötés létrehozása során, amikor a 4-helyzetben levő csoportot, például észterezett hidroxilcsoportot az 5-helyzetben levő hidrogénnel együtt elimináljuk. I általános képletű vegyületek előállításának további alapvető módszere szerint XVII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben X, R és Y a fenti
