161400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-polifluoralkil-2,3- dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepinek előállítására

161400 3 nyös kiindulási vegyülete. A III általános képletű aroilozott diaminok a szokásos dehidratálószerekkel és -módszerekkel ciklizálhatók. Előnyös dehidratálószer foszforpentoxid és foszforoxiklorid keveréke. Általában az arilezett dia- 5 mint és a dehidratálószert néhány óra hosszat reagálni hagyjuk, A keletkezett I általános képletű benzodiazepinek ismert módszerek szerint feldolgozhatók, előnyösen például szerves oldószerekkel való extrahálással. 10 A III általános képletű kiindulási vegyületek parahelyzetben szubsztituált N-polifluoralkil-anilinekből etiléniminnel és a reakciótermék alkilezésével állíthatók elő az [A] reakcióséma szerint. A para-helyzetben szubsztituált N-polifluoranilinekhez a 3 429 874 15 számú amerikai szabadalom leírásának 10. példájában közölt módon juthatunk. Ezeket az anilineket etiléniminnel átalakítjuk új diaminokká a szokásos Friedel-Crafts reakciókörülmények betartásával. Katalizátorként alumíniumklorid vagy vasklorid használható 20 moláris mennyiségben. A keletkezett komplexeket vízzel elbontjuk, és lúg hozzáadása után a szerves vegyületeket oldószerrel, például metilénkloriddal extraháljuk. A keletkezett szerves oldatot ezután híg vizes savval extraháljuk, a kivonatot ismét meglúgosít- 25 juk, és a kívánt diamint szerves oldószerrel, például kloroformmal extraháljuk. Ezek a diaminok újak és a találmány keretébe tartoznak. A továbbiakban a diaminokat szokásos módon aroilozzuk. Erre a célra főképp a megfelelő benzoilha- 30 logenidek, különösen a klorid alkalmas. Az acilezést szerves oldószerben, például vízmentes éterben, és tercier aminők, például trietilamin jelenlétében végezzük. Az előállított III általános képletű diaminokat szokásos módon dolgozzuk fel. Ezek a vegyületek 35 ugyancsak újak, és a találmány keretébe tartoznak. A II általános képletű vegyületek keretébe tartozó kiindulási vegyületek további példái a IV általános képletű vegyületek. Ebben a képletben X, Y, R és R4 a fenti jelentésűek, R4 előnyösen egy hidrolizálható 40 savgyökkel védett aminocsoport. Ilyen savgyökök például a benzoil-, ftaloil-, tozil-, kevés szénatomos alkonil-csoport. A hidrolízist célszerűen savas közegben hajtjuk végre, szervetlen savakat, például kénsavat vagy hidrogénkloridot alkalmazva. A reakció szobahő- 45 mérsékleten iners szerves oldószer jelenlétében végezhető, magasabb hőmérséklet azonban előnyös. A IV általános képletű vegyületek a [B] reakcióséma szerint állíthatók elő. Ezekben a képletekben Hal halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent. Előnyös ß-acila- 50 minoetil-vegyületek a j3-brómetilbenzamid, j3-brómetilftalimid és ß-tozilamin-etilbromid, továbbá maga a ß-aminoetilbromid. A reakciót iners szerves oldószerben, például piridinben magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. 55 Az intramolekulális kondenzáció további példája az V általános képletű vegyületek kondenzációja. Ebben a képletben X, Y, R és Xj a fenti jelentésűek, Xj előnyösen szerves vagy szervetlen észtermaradékot, például halogénatomot vagy arilszulfonáto- vagy 60 4 alkilszulfonátocsoportot jelent. Ez az eljárás előnyösen 50 és 150 C° között hajtható végre. Az V általános képletű vegyületek a [C] reakcióséma szerint állíthatók elő. Ezekben a képletekben X, Y, R és Xi a fenti jelentésűek, és Z, oxigénatomot, iminocsoportot vagy N-alkilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek előállításának egy további alapvető módja abban áll, hogy egy olyan vegyületet, amely a fenilcsoportot és az I általános képletben arra kondenzált diazepingyűrű egy részét tartalmazza, egy olyan vegyülettel kondenzálunk, amely a diazepingyűrűnek azokat a részeit tartalmazza, amelyek hiányoznak az első vegyületből, amikor is mindkét vegyületnek azokon a helyein, amelyek a gyűrűzáráskor kapcsolódnak, olyan atomok vagy atomcsoportok vannak, amelyek reakció közben lehasadnak. Az intermolekuláris kondenzáció egyik előnyös végrehajtásmódja abban áll, hogy egy VI általános képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel kondenzálunk, ezekben a képletekben R, X és Y a fenti jelentésűek, T oxigénatomot vagy iminocsoportot jelent, és ha T iminocsoportot jelent, akkor X2 a reakció közben a nitrogénatomon levő hidrogénatomokkal lehasítható csoport, ha pedig T oxigénatomot jelent, akkor a két X2

együtt iminocsoportot alkot. Ez a reakció például úgy hajtható végre, hogy egy VI. általános képletű vegyületet, amelynek képletében T iminocsoportot jelent, egy VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X2 szerves vagy szervetlen észtermaradékot, például halogénatomot vagy arilszulfonáto- vagy alkilszulfonátocsoportot jelent — reagáltatunk. X2

előnyösen brómatomot vagy mezil- vagy tozilcsoportot jelent. A reakció a VII általános képletű vegyület feleslegében vagy szerves oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, éterekben, alkoholokban vagy aromás szénhidrogénekben és alkalikus oldószerekben, például piridinben, trietilaminban vagy tributilaminban végezhető, amikor is az utóbbiak lekötik a reakció közben képződő szabad savat. A két X2 a VII általános képletben azonos vagy különböző jelentésű lehet. Jellegzetes ilyén vegyületek például az l-jód-2-brómetán, etiléndibromid és l-klór-2-brómetán. A VI általános képletű vegyületek a megfelelő benzofenonoknak ammóniában katalizátorok, például ónklorid, jelenlétében való reagáltatásával állíthatók elő. A ciklizálási reakció további példája szerint egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben T oxigénatomot jelent — etiléniminnel reagáltatunk. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, előnyös azonban a 40-100 C° reakcióhőmérséklet, és a reakció iners szerves oldószerben, például benzolban vagy éterben vagy hasonlókban végezhető. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében intermolekuláris ciklizálással is előállíthatók, amikor is egy VIII általános képletű vegyületet egy IX általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ezekben a képletekben R, X és Y a fenti jelentésűek, és Xx az adott reakciókörülmények között a VIII