161350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-benzotriazolil-acetamido-penicillánsav-származékok előállítására
161350 8 peridinnel, l-(béta-hidroxietil)-piperidinnel, morfolinnal, prokainnal, benzilaminnal, dibenzilaminnal, l-fenil-propil-(2)-aminnal és más, a penicillinsók előállítására szokásosan alkalmazott aminokkal is. Az új vegyületek infravörös színképükben a béta-laktámgyűrűnek megfelelő abszorpció-sávot mutatják, kb. 5,6 mikronnál. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek mágneses magrezonancia-színképük •*•" és vékonyréteg-kromatogramjuk alapján is jellemezhetők. Ez utóbbi célra a vegyületeket célszerűen Merck-gyártmányú F2 5 4 szilikagél lemezeken kromatografáljuk, pl. kloroform és jégecet 85:15 arányú elegyével. A vegyületek 15 mennyiségi meghatározása jodometriás úton történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új penicillinszármazékok in vivo kiváló baktériumellenes aktivitást mutatnak, különösen %0 gram-pozitív mikroorganizmusok ellen. Emellett az ismert, hővel szemben stabil, félszintetikus penicillinekkel való összehasonlítás során határozott különbségek mutatkoznak az egyes mikroorganizmus-fajták érzékenysége szem- 25 pontjából. Számos esetben a találmány szerint előállított új penicillinszármazékok lényegesen felülmúlják az ismert penicillinek hatását, és így ezek az új vegyületek bizonyos bakteriális fertőzések gyógykezelése terén döntő fontossá- 30 gú terápiás előnyöket mutatnak-Az új vegyületek szilárd, folyékony vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagok kíséretében alkalmazhatók gyógyszerként ember- 35 vagy állatgyógyászati célokra. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Az 40 ilyen vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, magnéziumsztearát, talkum, vazelin és koleszterin említhetők. Parenterális alkalmazás céljaira elsősorban oldatok, különösen 45 olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók és implantátumok készíthetők. Enterális alkalmazásra tabletták, drazsék, szirupok vagy kúpok, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök vagy hintőporok szolgálhatnak. Az említett 50 készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, vagy segédanyagokat, mint simítószereket, tartósítószereket, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, szí- 55 néző, ízesítő és/vagy illatosító anyagokat is adhatunk a készítményekhez. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok az egyes adagolási egységekben 60 célszerűen 1 mg és 5000 mg közötti adagokban alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről a következő példák szemléltetik. 65 1. példa a) 28,5 g 2-[lH-benzotriazol-l-il]-propionsav 500 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 34,5 g foszforpentakloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ehhez az oldathoz azután keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük a 70 ml metilénkloridban oldott 6-amino-penicillánsavat, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vízzel többször extraháljuk; az egyesített vizes kivonatot éterrel mossuk, az elkülönített vizes oldat fölé etilacetátot öntünk és az elegyet sósav keverés közben történő hozzáadása útján 2 pH-értékre állítjuk be. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített etilacetátos kivonatot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az így kapott oldat 6-[2-(lH-benzotriazol-l-il)-propionamidoj-penicillánsavat tartalmaz. Az oldat szobahőmérsékleten történő bepárlása útján szilárd terméket kapunk maradékként. A kapott penicillinszármazék káliumsójának előállítása céljából a penicillinszármazék fenti módon kapott etilacetátos oldatához az alfa-etil-kapronsav káliumsójának n-butanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 0 C° hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk, majd a penicillinszármazék kivált káliumsójátj leszívatással szűrjük és éterrel mossuk. A kapott terméket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk; az így kapott káliumsó tisztasága kb. 91%; Ry -érték 0,45 (valamennyi R^. -érték meghatározása, amennyiben más nincs megadva — Merck-gyártmányú F254 szilikagél vékonyréteg-kromatográfiai lemezeken, kloroform-jégecet 85:15 arányú elegyével történt) o. p.216 C°, [a]g = + 207° (vízben). b) 17,2 g 6-[2-(lH-benzotriazol-l-il)-propionamidoj-penicillánsav-káliumsót 80 ml vízben oldunk és 8,8 g benzhidrilamin-hidroklorid 60 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Ennek hatására kikristályosodik 6-[2-(lH-benzotríazol-l-il)-propionamido] -penicillánsav benzhidrilamin-sója, 99%-os tisztaságú termék alakjában, hozam: 90%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő N,N'-dibenzil-etiléndiamin-diacetát egyenértékű mennyiségének alkalmazásával a fenti penicillinszármazék N,N'-dibenzil-etiléndiamin-sóját is. Ugyancsak a fent leírttal egyező módon, az alább felsorolt savakból kiindulva: lH-benzotriazol-1-il-ecetsav 2H-benzotriazol-2-il-ecetsav 2-(2H-benzotriazol-2-il)-propionsav 2-(lH-benzotriazol-l -il)-vaj sav 2-(2H-benzotriazol-2-il)-vajsav 2-(lH-benzotriazol-l-il)-2-metil-propionsav 2-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metil-propionsav 5-metil-2H-benzotriazol-2-il-ecetsav 5-n-butil-lH-benzotriazol-l-il-ecetsav 4-metoxi-lH-benzotriazol-l-il-ecetsav 4
