161350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-benzotriazolil-acetamido-penicillánsav-származékok előállítására
161350 10 15 R5 , -H, -CH 3 vagy -G2H 5 ; (g) R3, -H vagy -Cl és R4 , -H; (h) Ri, -H, -CH3 , -C 2 H 5 vagy -COOR5 R2, R3 és R4 -H és R5 -H, -CH 3 vagy -C2H 5 ; (i) Rl, H vagy -CH3 és R2, R3 és R4 -H Az (I) általános képletű új vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy 6-amino-penicillánsavat vagy . ennek valamely sóját egy (II) általános képletű benzotriazolil-alkánsavval — ahol Z, R1, R 2 , R 3 , R 4 ésR5 (amelyek közül R 3 , R 4 és R 5 a Z ill. Rí csoportokban fordulhat elő) jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek valamely funkcionális származékával reagáltatjuk és adott esetben az így kapott termékben egy nitrocsoportot redukálószerrel való kezelés útján aminocsoporttá redukálunk és/vagy " a só alakjában kapott termékből a savat felszabadítjuk és/vagy a kapott savat valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan sóvá alakítjuk át. A fenti képletekben szereplő alkilcsoportok ^ előnyösen metil- vagy etilcsoportok, továbbá adott esetben n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szék. butil- vagy terc. butil-csoportok, az alkoxicsoportok pedig metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szék.- 30 butoxi- vagy terc.-butoxi-csoportok lehetnek. Ha a találmány szerinti reakció lefolytatására nem a szabad 6-amino-penicillánsavat, hanem ennek valamely sóját alkalmazzuk, akkor erre a célra különösen e sav semleges sói alkal- 35 masak. Különösen jól alkalmazhatók az említett célra az alkálifém- (pl. nátrium- vagy kálium-), alkáliföldfém- (pl. magnézium- vagy kalcium-) és ammóniumsók. Ez utóbbiak közül elsősorban az aminokból, különösen a tercier aminokból, 40 pl. trietilaminból, trietanolaminból, piridinből vagy kollidinből levezethető sók előnyösek. A (II) általános képletű savak funkcionális származékai sorában különösen a halogenidek, elsősorban a kloridok és bromidok, továbbá az 45 anhidridek és vegyes savanhidridek, valamint az azidok és az aktivált észterek, pl. a p-riitrofenil-, p-nitrofeniltio- vagy ciánmetilészterek alkalmazhatók előn5?ösen a reakció lefolytatására. 50 A (II) általános képletű savak vegyes anhidridjei közül egyrészt pl. a rövidszénláncú alkánsavakkal, különösen az ecetsavval és helyettesített ecetsavakkal, mint pivalinsavval képezett vegyes anhidridek, másrészt a szénsav-félészte- 55 rekkel képezett anhidridek — mint amilyenek pl. a (II) általános képletű savak klórhangyasav-benzilészterrel, -p-nitrobenzilészterrel, -izobutilészterrel, -etilészterrel vagy -allilészterrel való reagál tatása útján nyerhetők — alkalmaz- 60 hatók előnyösen a találmány szerinti eljárásban. A 6-amino-penicillánsavnak ül. sóinak a (II) általános képletű savakkal vagy ezek funkcionális származékaival való reagáltatása általában legalább egyfajta, a reakció szempontjából 55 közömbös oldószer jelenlétében történhet- Oldószerként elsősorban klórozott szénhidrogének, pl. metilénklorid vagy kloroform, éterek, pl. dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, mint aceton vagy butanon, amidok, mint dimetilformamid vagy dimetilacetamid, szulfoxidok, mint dimetilszulfoxid, továbbá víz, valamint szerves vagy vizes szervetlen bázisok, pl. a 6-amino-penicillánsav kívánt sójának előállítására alkalmazott bázis feleslege, pl. trietilamin vagy vizes nátriumhidroxid-oldat alkalmazhatók. Felhasználhatók oldószerként az említettek el egyei is. A reakciót általában —70 C° és +50 C° közötti, előnyösen 0 C° és -)-30 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le, különösen célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióidő függ a választott kiindulóanyagok természetétől, valamint az alkalmazott reakcióhőmérséklettől; általában 5 perctől 48 óráig terjedő reakcióidővel dolgozhatunk. A (II) általános képletű benzotriazolil-alkánsavak ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. benzotriazoloknak a megfelelő alfa-halogénalkánsavészterekkel való reagáltatása és a kapott reakciótermék elszappanosítása, vagy pedig közvetlenül a megfelelő alfa-halogénalkánsavakkal való reagáltatás útján. Előnyös az olyan benzotriazolilalkánsavak kiindulóanyagként való alkalmazása, amelyek (II) általános képletében az R1—R 5 szubsztituensek jelentése a fentebb (a)—(i) alatt adott szűkebbkörű meghatározásnak felel meg-Az eljárás gyakorlati kivitele során a (II) általános képletű szabad benzoltriazolil-alkánsavakat célszerűen valamely vízmegkötőszer, pl. valamely karbodiimid, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk a 6-amino-penicillánsavval vagy ennek valamely sójával. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a 6-amino-penicillánsav valamely sójának, pl. a trietilaminsónak a metilénkloriddal,' víztartalmú dioxánnal vagy víztartalmú tetrahidrofuránnal készített oldatához az említett karbodiimidet és a megfelelő (II) általános képletű benzotriazolil-alkánsavat adjuk, célszerűen mindkettőt valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy metílénkloridban oldott állapotban. A karbodiimidből képződött karbamid kiszűrése után a kapott új penicillinszármazékot a szűrlet óvatos bepárlása útján nyerhetjük ki. Különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a 6-amino-penicillánsavat vagy célszerűen ennek valamely semleges sóját, pl. egy alkálifém- vagy terc. amin-sót, mint a nátrium- vagy trietilammóniumsót, megközelítőleg semleges pH-tartományban, előnyösen 6 és 9 közötti pH-értéken reagáltatjuk a (II) általános képletű benzotriazolil-alkánsav valamely reakcióképes származékával. A 6-amino-penicillánsav sóit vagy kész állapotban alkalmazzuk kiindulóanyagként, vagy pedig magában a reakció céljaira felhasználandó 6-amino-penicillánsav-oldatban állíthatjuk 2
