161343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-diataciklo-4-imino-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására

161343 27 10 15 gye képződik. A termékeket metanollal végrehajtott frakcionált kristályosítással különítjük el. Ha a fenti eljárás során 2-klórpirimidin helyett 4-metil-2-X-pirimidinből, 4,6-dimetil-2-X-pirimidinből ill. 4-metil-6-fenil-2-X-pirimidinből indulunk ki, a 2. (59%), 3. (49%) ill- 6. (46%) példák szerint előállított végtermékeket kapjuk. Ha a fenti reakcióban 4-aminopiridin helyett 4-metil-aminopiridint alkalmazunk, a 4. példa szerint előállított végtermékhez jutunk (62%). 5. eljárásmód A pirimidinü- és/vagy dihidropiridin-gyűrűhöz kapcsolódó csoportok eltávolítása 5-a: Egy vagy több karboxü-csoport eltávolítása 38. példa l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hiéroklorid 14,27 g (0,15 mól) 2-aminopirimidin, 44,59 g 2

^ (0,15 mól) dietil-kelidonát-szemikarbazon és 80 ml absz. etanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 25 C°-ra hűtjük, és 1 g platinaoxidot adunk hozzá, majd az elegyet 5 órán át 80 C°-on hidrogénezzük. A katalizátort 25 kiszűrjük a forró elegyből, 95%-os etanollal mossuk, és a szűrletet 50 ml 5%-os sósavoldattal hígítjuk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, kb. 100 ml-re betöményítjük, és így 30 az etanolt eltávolítjuk, majd a maradékot vákuumban szárazra pároljuk. l-(2-pirimidinil)-2,6-dikarboxi-4-imido-l,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk. A kapott maradékot etanollal eldörzsöljük, és így a karbamidot kioldjuk, a 35 terméket szárítjuk, majd p-dimetoxibenzolban 1 órán át 180 C°-on hevítve dekarboxilezzük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a terméket metanolból kétszer kristályosítjuk. l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidroklori- 40 dot kapunk (69%). 39. példa 1 -(2-pirimidinil)-4-imino-l ,4-dihidropiridin-hidroklorid 2-hidroxi-5-pirimidin-karbonsav, foszforoxi- 45 klorid és foszforpentaklorid elegyét dimetoxietán jelenlétében kb. 1 órán át 130 C°-on tartjuk. Enyhe körülmények között végrehajtott hidrolízis után 2-klór-5-pirimidin-karbonsavat kapunk. A kapott savat az 1. példában leírt mó- 50 don 4-aminopiridinnel kondenzáltatjuk. A képződött l-(5-karboxi-2-pirimidinil)-4-imino-l ,4--dihidropiridin-hidrokloridot elkülönítjük, szárítjuk, majd tionilkloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk. A savkloridból terc. butil-hid- 55 roperoxiddal a megfelelő terc. butil-perészter-sót állítjuk elő, majd a kapott terméket 180—• 200 C°-on pirolízisnek vetjük alá. l-(2-pirimidinil)-4-imino-l ,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk (49%). 60 5b: A csoportok lehasítása redukcióval 40. példa l-(2-pirimidinü)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidroklorid 14,12 g (0,15 mól) 4-aminopiridin, 22,35 g (0,15 65 28 mól) 2,5-diklórpirimidin és 80 ml absz. etanol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakció során l-(5-klór-2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin hidroklorid képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 6,1 g magnéziumoxidot és 2,0 g 5%-os palládium/báriumszulfát katalizátort adunk hozzá, és az elegyet rázatás közben, 3 atm hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátort tartalmazó szilárd anyagot kiszűrjük és mossuk. A maradékot metanolban oldjuk, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot a visszafolyatás hőmérsékletén a kristályosodás megkezdődéséig betöményítjük. Ätkristályosítás után tisztított l-(2-pirimidinil)-4--imino-1,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk (77%). A fenti módszerrel a pirimidin- és/vagy piridin-gyűrűkhöz egyéb helyzetben kapcsolódó bróm- vagy jódatomokat, vagy egy vagy több halogénatomot is lehasíthatunk. Ha a fenti eljárás során 4-aminopiridin helyett ekvivalens mennyiségű 4-metilaminopiridinből indulunk ki, a 4. példa szerint előállított végterméket kapjuk (73%). 41. példa l-(2-pirimidinü)-4-imino-l,4-dihidropiridin* hidroklorid 1 25,38 g (0,15 mól) 3-merkaptoizonikotinilhid^l razidot 1 n sósavoldatban oldunk, és az oldathoz^ keverés közben azonos súlyú nátriumnitrit 25' ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az ele-^ gyet nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és le-; hűtjük. A diszulfid-vegyület bisz-azidja csapa-, dék formájában kiválik. A csapadékot kiszűrjük, mossuk és levegőn szárítjuk. A száraz biszazidot a nitrogénfejlődés megszűnéséig 10 ml/j? mennyiségű etanolban visszafolyatás közber, forraljuk, majd az elegyet lehűtjük. A kikristályosodott bisz-uretán vegyületet, azaz a 3,3'-ditiobisz-(karbetoxiaminopiridint) szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. 17,18 g (0,15 mól) 2-klór-pirimidin, 29,59 g (0,075 mól) 3,3'-ditiobisz-(karbetoxiaminopiridin) és 100 ml absz. etanol elegyét 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és éterrel extraháljuk. A vizes réteget szűrjük, sósavval pH = 2-re savanyítjuk, és a széndioxid-fejlődés megszűnéséig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 5,0 g cinkport adunk, és további 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A cinket és a cinkvegyületeket szűréssel eltávolítjuk, és az l-(2-pirimidinil)-3-merkapto-4-imino-l,4-dihidropiridint tartalmazó szűrletet térfogatának felére bepároljuk. A kapott koncentrátumhoz 200 g Raney-nikkel és 200 ml etanol elegyét adjuk, és az elegyet a levegő kizárása közben 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a nikkel-katalizátort vízzel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolból kétszer átkris-14