161322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-4-fenilizokinolin-származékok előállítására

161322 19 20 éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után). 20. példa 3,1 g racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-izokinolin-hidroklo- * ridból a bázist nátriumhidroxiddal metilénkloridban felszabadítjuk. A bázist 2 órán át 100 ml 48%-os hidrogénbromid-oldattal 160 C°-os fürdőhőmérséklet mellett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kristályosodás erős 1

" habképződés közben már félóra múlva megindul. Az elegyet lehűtjük, kb. 80 ml vízzel elegyítjük, szűrjük és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék 2,6 g racém-4-(3,4--diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metH-6,7-izoki- ls nolin-diol-hidrobromid. O. p. 285—286 C°. 21. példa 1,50 g racém 3,4-diklór-a- { [(3-metoxi-benzil)-metilamino]-metil } -benzilalkohol-hidrokloridot 20 ml, 1 térfogatrész tömény kénsavból és 1 20 térfogatrész vízből álló elegyben rázogatás közben oldunk és 1,5 órán át 100 C° hőmérsékletű fürdőn melegítünk. A reakcióelegyet 3 n nátriumhidroxid-oldattal jéghűtés közben meglúgosítjuk, majd kloroformmal kirázzuk, nátrium- 25 szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A báziskeveréket 60 g szilikagélen (0,05— 0,20 mm) kloroform-dietilamin eleggyel (99:1) kromatografálva, egymásután két, vékonyrétegkromatogram szerint egységes anyagot eluálunk. 30 A terméket etilacetátban etanolos sósavval kristályosítjuk. Metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után színtelen, 264—265 C°-on olvadó racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5-metoxi-izokinolin-hidrokloridot és 273— 35 275 C°-on olvadó színtelen racém-4-(3,4-diklór-f enil) -1,2,3,4-tetr ahidr o-2-metil-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 40 4,5 g racém 3,4-diklór-a- { [(3-metoxi-benzil)-amino] -metil { -benzilalkoholt 100 ml metanolban és 2,5 ml 35%-os formaldehid-oldatban 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk és Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A ka- 45 talizátort diatómaföld segítségével leszűrjük, vákuumban bepároljuk, éterben oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és újabb bepárlás után etanolos sósavval elegyítjük, majd metanol-éter elegyből kristályosítjuk és átkristályosítjuk. 5,1 50 g színtelen racém-3,4-diklór-a- { [(3-metoxi-benzil)-metilamino]-metil } benzilalkohol-hidrokloridot kapunk. O. p. 166—167 C°. 22. példa 500 mg racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetra- 55 hidro-7-izokinolinol-hidrokloridot 9:1 arányú kloroform-etilacetát elegyben nátriumhidrogénkarbonát-oldattal szabad bázissá alakítunk. A bázist 15 ml metanolban oldjuk, majd 0,75 ml 35%-os formalheid-oldatot adunk hozzá. Az ele- 60 gyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és etanolos sósavval megsavanyítjuk. Metanol-éter elegyből történő kristályosítás és át- 65 kristályosítás után színtelen, 287—288 C°-on olvadó (bomlás, zsugorodás 280 C°) racém-4-(3,4--diklór-fenil.)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-7-izpkinolinol-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 500 mg racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridot 10 ml 48%-os hidrogénbromid-oldatban nitrogén-atmoszférában 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 150 C°-os fürdőhőmérsékleten forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd 9:1 arányú kloroform-etilacetát elegy és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék 300 mg színtelen racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7--izokinolinol. O. p. 243—244 C°. A bázisból etanolos sósavval történő megsavanyítással a hidrqkloridot állítjuk elő, mely metanol-éter elegyből való átkristályosítás után 270— 272 C°-on olvad. 23. példa 10,0 g racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridot 100 ml etanolban 4 g szilárd nátriumhidroxiddal és 12 g etilbromiddal 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 100 C°-os fürdőhőmérsékleten forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, metilénkloriddal és 3 n nátronlúggal kirázzuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A bepárlás után kapott etanolos sósavval elegyítjük, majd metanolból kristályosítjuk és átkristályosítjuk. 9,5 g színtelen racém-4-(3,4-diklór-fenil)-2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridot kapunk. O. p. 269—270 C° (267 C°-on zsugorodik). ,' 24. p él d a 4,50 g racém-4-(3,4-diklór-fenil)-2-etil-l,2,3,4--tetrahidro-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridot kloroformos közegben telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal szabad bázissá alakítunk. A bázishoz 100 ml 48%-os hidrogénbromidot adunk — azonnal a hidrobromidból álló csapadék képződik — majd keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át 160 C°-os fürdőhőmérsékleten forraljuk. Az elegyet 500 ml kloroformmal és 300 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és. vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolos sósavval megsavanyítjuk, etanol-éter elegyből kristályosítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 3,0 g színtelen racém-4-(3,4-diklór-fenil)-2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolinol-hidrokloridot kapunk. O. p. 305—307 C° (zsugorodás 260 C°-on). 25. példa 500 g racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridot kloroformos közegben telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal szabad bázissá alakítunk. A szabad bázist autokláyban 5 ml izopropilbromiddal és 200 mg finoman porított szódával 3 órán át 150 C°-on hevítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kloroform és 3 n nátronlúg 10