161322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-4-fenilizokinolin-származékok előállítására

161322 15 16 10 get és etilacetátot adunk, majd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és kirázzuk. Az etilacetátos extraktot (45 g) 3,7 kg kovasavgélen kromatografáljuk. 19:1:1 arányú éter-aceton-dietilamin eleggyel két egységes fő-frakciót eluálunk (7,0 g, ill. 22,2 g). Az első frakcióból etanolos sósavval történő megsavanyítás, metanol-éter elegygyel végrehajtott kristályosítás és átkristályosítás után sárgás, 217—219 C°-on olvadó racém-l,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-4-(3-nitro-fenil)-izokinolin-hidrokloridot kapunk. A második frakcióból 253—255 C°-on olvadó barnás racém l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-(3-nitro-fenil)izokinolin-hidrokloridot izolálunk. 13. példa 15 2,5 g racém l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-7-metoxi-4-(3-nitro-fenil)-izokinolin-hidrokloridból felszabadított bázist 250 ml metanolban oldunk és 250 mg platinaoxid jelenlétében fél órán át hidrogénezzük. Etanolos sósavval történő meg- 20 savanyítás, éteres kristályosítás és metanol-éter elegyből végrehajtott átkristályosítás után 2,1 g racém-4-(3-amino-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-7-metoxi-izokinolin-dihidrokloridot kapunk. O. p. 250—251 C°. 25 14. példa 4,0 g racém-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-7-metoxi-4-(3-nitro-fenil)-izokinolin-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk és 1,5 órán át 60 ml 48%os hidrogénbromid-oldattal 150 C°-on (fürdőhő- 30 mérséklet) melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és etilacetát között megosztjuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk, éterből kristályosítjuk és metanoléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott racém 35 l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-(3-nitro-fenil)-7-izokinolinol-hidroklorid 257—258 C°-on olvad (bomlás). 15. péld a 3,7 g racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetra- 40 hidro-6-metoxi-7-izokinolinol-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk, 100 ml metanollal és 5 ml 35%-os formaldehid-oldattal elegyítjük, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk és 5 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénez- 45 zük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és etanolos sósavval megsavanyítjuk. A kristályos terméket metanol-éter elegyből átoldjuk. 3,65 g racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tet-rahidro-6-metoxi-2-metil-7-izokinolinol-hidro- 50 kloridot kapunk. O. p. 243—254 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20,0 g racém-a-(aminometil)-3,4-diklór-benzilalkohol-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk, 55 majd 500 ml benzolban 13,7 g izovanillinnal viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett vízelválasztó alatt 1,5 órán át forraljuk. A képződő imin (f. p. 149—150 C°) hamarosan kikristályosodik. A benzol ledesztillálása után az imint 500 ml méta- 60 nolban 10 g nátriumbórhidriddel 10 C°-on redukáljuk. Bepárlás, metilénklorid-víz eleggyel történő kirázás, etanolos sósavval való megsavanyítás, metanolos kristályosítás és átkristályosítás után 24,1 g tiszta racém-3,4-diklór-a-{[(3- 65 -hidroxi-4-metoxi-benzil)-amino] -metil} -benzilalkohol-hidrokloridot kapunk. O. p. 230—231 C°. A szabad bázis éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 119—120 C°-on olvad. 14 g racém-3,4-diklór-a-{[(hidroxi-4-metoxi-benzil)-amino]-metil}-benzilalkohol-hidrokloridhoz jégfürdőn való hűtés közben 40 ml tömény kénsavat adunk és 5 percen át rázatjuk. Az átlátszó oldathoz jeget adunk, nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Etanolos sósavval történő megsavanyítás után nemegységes anyag válik ki, melyet etilacetáttal és nátriumhidrogénkarbonátoldattal kirázunk. Megsavanyítás és metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 5,5 g tiszta racém 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-7-izokinolinol-hidrokloridot kapunk. O. p. 257— 258 C°. 16. példa 6,5 g racém 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk, majd 10 ml hangyasavval és 10 ml 35%-os formalin-oldattal 1 órán át 120 C°on (fürdő-hőmérséklet) melegítjük. Bepárlás, nátriumkarbonátoldattal és metilénkloriddal történő kirázás és etanolos sósavval való megsavanyítás után racém 4-(3,4-diklór-fenil)l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-izokinolin-hidrokloridot kapunk, mely metanol-éter elegyből való átkristályosítás után 243—246 C°-on olvad (zsugorodás 238 C°-on). A szabad bázis éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 115 —116 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 7,0 g racém-a-(aminoetil)-3,4-diklór-benzilalkohol-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk, 100 ml benzolban felvesszük és 5,8 g verátrumaldehiddel 1 órán át vízelválasztó alkalmazása mellett forraljuk. A bepárlás után kapott maradékot 100 ml metanolban felvesszük és 5 C°-on 3 g nátriumbórhidriddel redukáljuk. Bepárlás, kirázás, megsavanyítás, etanolos sósavval való megsavanyítás és metanol-éter elegyből végrehajtott átkristályosítás után 10,6 g racém-a-3,4-diklóra- { [(3,4-dimetoxi-benzil)-amino]-metil} -benzilalkohol-hidrokloridot kapunk, mely 209—210 C°-on olvad. A szabad bázis éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 126—127 C°-on olvad. 9,5 g racém-3,4-diklór-a- { [(3,4-dimetoxi-benzil)-amino]-metil } -benzilalkohol-hidrokloridot szobahőmérsékleten keverés közben 100 ml, 1:1 térfogatarányú tömény kénsav-víz elegyhez adunk és az elegyet 60 percen át 100 C°-on melegítjük. Az elegyet jéghűtés közben meglúgosítjuk, a bázist metilénkloriddal kirázzuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk és metanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék 6,5 g racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7--dimetoxi-izokinolin-hidroklorid. O. p. 247—248 C° (zsugorodás 240 C°-on). 17. példa A racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-metil-7-metoxi-izokinolin-hidroklorid két di-