161320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin- származékok előállítására
161320 helyen közölt módszer szerint l-metil-7-klór-5--aril-lH-l,4-benzodiazepin-2-tionban a -CS-csoportot eltávolítják. A reakciót Raney-nikkel segítségével végzik el. Az eljárásnak több hátránya van. Amennyiben a kiindulási anyag 5-helyzetéhez halogénfenil-csoport kapcsolódik, a katalizátor hatására bizonyos mértékben a halogénatom is lehasad. A kiindulási anyagként felhasznált tionok többlépcsős, bonyolult szintézis segítségével állíthatók elő: Az eljáráshoz katalizátor alkalmazására van szükség, melyet pl. regenerálni kell. A találmányunk szerinti eljárásnál a fenti hátrányok nem lépnek fel, így pl. az 5-helyzetű szubsztituens zavaró dehalogéneződése nem játszódik le. ^ A 3.243.427 sz. USA-beli szabadalomban leírt további módszer szerint 2,5-diklór-benzofenont etiléndiaminnal reagáltatnak. Az eljárás rendkívül gyenge, 5% alatti kitermeléssel végezhető el. 20 A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen 7-klór-2,3-dihidro-5-feníl-lH-l,4-benzodiazepin előállítására alkalmas. A „kis szénatomszámú alkil-csoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1—7 szénato- 25 mos, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil- vagy n-propil-csoport). A „kis szénatomszámú alkanoil-csoport" kifejezés legfeljebb 8, előnyösen legfeljebb 5 szénatomos alifás karbonsa- 30 vak gyökeire vonatkozik (pl. acetil-, propionilcsoport vagy hasonlók). A „kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport" kifejezésen és „kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoport" kifejezésen kis 35 szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkil- ill. alkanoil-csoportok értendők (pl. metoximetil- ill. metoxiacetil-csoport). A „kis szénatomszámú alkoxi-csoport" oxigénatomon keresztül kapcsolódó kis szén- 40 atomszámú alkil-csoport (pl. metoxi-csoport). A „halogén" kifejezés mind a négy halogénatomot (azaz fluor-, klór-, bróm- és jódatomot) magában foglalja, feltéve, hogy mást nem közlünk. A találmányunk tárgyát képező eljárást az 45 jellemzi, hogy valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet (mely képletekben R és R1 jelentése a fent megadott; R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, fenil- vagy kis szénatomszámú alkiloxi-(kis szénatomszá- 50 mú)-alkil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom és Rg és R 6 együtt oxo-csoportot képez, vagy R 4 és R5 együtt szén-nitrogén-kötést képez és R 6 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy fenil-csoport) vagy sóját krómsavval oxi- 55 dáljuk, az adott esetben képződő (IV) általános képletű közbenső terméket (mely képletben R és Rj jelentése a fent megadott; R4 jelentése hidrogénatom és R5 és R' e együtt oxo-csoportot képez, vagy R4 és R 5 együtt szén-nitrogén-kötést 60 képez és R'6 jelentése kis szénatomszámú alkilvagy fenil-csoport) hidrolizáljuk, kívánt esetben valamely R2 helyén kis szénatomszámú alkanoil-, benzoil- vagy kis szénatomszámú alkiloxi(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoportot tártai- 55 mázó (I) általános képletű vegyületet önmaga ban ismert módon hidrolizálunk, kívánt esetbei egy kapott, az 1-helyzetben helyettesi tétlen vegyületet önmagában ismert módon metilezünl és adott esetben egy kapott vegyületet savvá képezett sóvá alakítunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyil különösen előnyös foganatosítási módja szerin kiindulási anyagként R3 helyén fénil- vagy ki: szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-al kil-csoportot tartalmazó (II) általános képletí vegyületeket — pl. l-(2-aminoetil)-5-klór-2-me toximetil-3-fenil-indolt — alkalmazhatunk. Eljárásunk másik különösen előnyös fogana tosítási módja szerint kiindulási anyagként olyai (III) általános képletű vegyületeket alkalmazha tunk, melyekben R4 és R 5 együtt szén-nitrogén kötést képez és R6 jelentése hidrogénatom, ki: szénatomszámú alkil- vagy fenil-csoport, pl. 8 -klór-3,4-dihidro-10-fenil-pirazino[l,2-a] indolt. Eljárásunk harmadik, különösen előnyös foga natosítási módja szerint előbb olyan (I) általáno, képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben R jelentése kis szénatomszámú alkanoil-, benzoil vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatom számú)-alkanoil-csoport (pl. l-acetil-7-klór-2,3 -dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint vagy 7 -klór-2,3-dihidro-l-metoxiacetil-5-f enil-lH-1,4--benzodiazepint) és a kapott vegyületeket a meg felelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I általános képletű vegyületekké (pl. 7-klór-2,3-di hidro-5-fenü-lH-l,4-benzodiazepinné) alakítju] hidrolízissel. Eljárásunk negyedik, különösen előnyös foga natosítási módja szerint közvetlenül vagy a ko rábbiakban leírt módon (a megfelelő, R2 helyéi kis szénatomszámú alkanoil-, benzoil- vagy ki szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-al kanoil-csoportot tartalmazó (I) általános képlet vegyületeken keresztül) olyan (I) általános kép létű vegyületeket állítunk elő, melyekben R2 je lentése hidrogénatom és a kapott vegyületet megfelelő, R2 helyén metil-csoportot tartalmaz (I) általános képletű vegyületté (pl. 7-klór-2,3 -dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4~benzodiazepinné metilezzük. A (II) vagy (III) általános képletű vegyületek nek vagy sóiknak (I) általános képletű vegyüle tekké vagy sóikká történő átalakításánál a reak ciókörülményeket (oldószert, hőmérsékletet, re akció-időt és nyomást) változtathatjuk. A reafc ciót inert szerves vagy szervetlen oldószerbe végezhetjük el. E célra pl. jégecetet, vizet, kér savat, piridint, acetont és dimetilformamidot a kalmazhatunk. Különösen előnyös oldószer jégecet. A nyomás nem döntő jelentőségű tény« ző. A reakcióidőt a hőmérséklettől függően vá toztathatjuk. Magasabb hőmérsékleten rövidet reakcióidő elégséges. Előnyösen járhatunk 1 oly módon, hogy a reakcióidő 0,5—24 óra, kuli nősen előnyösen 1—8 óra. A reakcióhőmérsél let felső határát az a hőmérséklet képezi, meh nél a kiindulási anyag és/vagy a reakciótermé bomlása fellép. Előnyösen dolgozhatunk —10 ( és 50 C° közötti hőmérséklet-tartományban, ki 2
