161304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxidészterek átalakítására dezacetilcefalosporin-észterekké 161305 Érintkező tömb szigetelt vezetékek hasítékos csatlakozására

161304 3 latok szerint legalábbis nem lehetséges a kívánt magas hozammal a dezacetoxicefálosporín-észter előállítása a Morin—Jackson-féle eljárással, úgy sem, ahogy Cooper az oldószer-rendszert tökéletesítette. A cefalosporin antibiotikum elő- 5 állításának módja olyan eljárási feltételeket igényel, melyek által az értékes dezacetoxicefalosporin-észter állandó jelleggel és nagyobb hozammal állítható elő, mint ahogyan eddig lehetséges volt. 10 A találmány tárgya eljárás a hozam-veszteség csökkentésére a penicillin-szulfoxid-észter dezacetoxicefalosporin észterré való átalakítására szolgáló eljárásban. 15 A találmány szerint savas anyagként előnyösen valamely szulfonsavat, vagy pedig a

vizes közegben való melegítés során szulfonsavvá alakuló vegyületet, mint szulfonsavanhidridet, szulfonsav-észtert vagy szulfont alkalmazunk. A szulfonsavak sorában különösen előnyösek az 1—12 szénatomos szénhidrogén-szulfonsavak, mint az 1—12 szénatomos alkánszulfonsavak, pl. metánszulfonsav, etánszulfonsav, hexánszulfonsav, nonánszulfonsav vagy dodekánszulfonsav, továbbá a 4—7 szénatomos cikloalkánszulfonsavak, mint a ciklobutánszulfonsav, ciklopentánszulfonsav, ciklohexánszulfonsav vagy cikloheptánszulfonsav, a 6—12 szénatomos aromás aril- vagy alkaril-szénhidrogénszulfonsavak, ,,„ mint a benzolszulfonsav, dodecilbenzolszulíonsav, alfa- vagy béta-naftalinszulfonsav, bifenilszulfonsavak, p-toluol-szulfonsav, xilolszulfonsavsavak, valamint a diszulfonsavak, mint a metándiszulfonsav, benzoldiszulfonsavak, 6—12 ,,r szénatomos aril-amino-diszulfonsavak, mint a 2-amino-l,4-benzoldiszulfonsav vagy 2-amino-3,6-naffcalindiszulf onsav és hasonlók, a benzoltriszulfonsav, különféle szulfonsavak elegyei, valamint a penicillin-szulfoxidészter átrendeződési ^ reakcióját nem zavaró csoportokkal, ill. atomokkal, mint klórral, brómmal, nitro-, ciano- és hasonló csoportokkal helyettesített szulfonsavak, mint a p-klórbenzolszulfonsav, 3,5-dibrómbenzolszulfonsav, 4-nitro-alfa-naftalinszulfonsav 45 vagy 4-ciano-benzolszulfonsav, a terpén-típusú szulfonsavak, mint a cimol-szulfonsav, limonénszulfonsav, Pinénszulfonsav, kámforszulfonsav, továbbá a bornilszulfonsavak és hasonlók. Gazdaságossági okokból különösen előnyösek az 1— 50 6 szénatomos alkánszulfonsavak, mint a metánszulfonsav vagy etánszulfonsav, továbbá az egyszerű 6—8 szénatomos aril- és aralkil-szénhidrogénszulfonsavak, mint a benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav és hasonlók. A reakcióelegyben ^5 szulfonsavakat szolgáltató vegyületek példáiként á metánszulfonsavanhidrid, p-toluolszulfonsavanhidrid és hasonlók, valamint a szulfonsavészterek és szultonok, mint az 1—6 szénatomos 60 alkánszulfonsavak és 6—8 szénatomos aril- és alkarilszulfonsavak 1—3 szénatomos alkilészterei és benzilészterei, pl. a metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav metil-, etil- vagy propilésztere, a propánszulton, bután- 65 4 szulton, 2,5-pentánszulton és hasonlók említhetők. Az alkalmazott savas szer koncentrációja függ az illető savas szer természetétől, a penicillinszulfoxidészter koncentrációjától, az alkalmazott tercier karboxamidtól, a kívánt reakcióidőtől stb. Általában a penicillin-szulfoxidészternek a savas szerhez viszonyított mólaránya 1:1 és kb. 50:1 között lehet. Előnyösen kb. 5:1 és 15:1 közötti mólarányt alkalmazunk. A pinicillin-szuloxidészternek az egész oldószer-rendszerben fennálló koncentrációja széles határok között változhat, előnyösen azonban a reakcióelegy egészére számítva kb. 1—20 súly% lehet. A víz eltávolítására alkalmas szert vagy eszközt is tartalmazó, megsavanyított tercier karboxamid oldószer-rendszerben a penicillin-szulfoxidészternek a dezacetoxicefalosporin-észterre történő átrendeződését eredményező reakció lefolytatása végett. Az előnyös tercier karboxamid oldószer-rendszerekben a melegítést előnyösen kb. 90—130 C° hőmérsékleten, kb. 2—24 óra hosszat végezzük. Alacsonyabb hőmérsékleten dolgozva hosszabb reakcióidő szükséges, ha viszont magasabb hőmérsékletet alkalmazunk, akkor a reakcióelegy hajlamos bonyolultabb szerkezetű átrendeződési termékek képzésére. A víznek a melegítési művelet folyamán a reakcióelegyből való eltávolítására vagy a reakcióelegyben való inaktiválására önmagukban ismert kémiai és/vagy fizikai módszereket alkalmazhatunk; adhatunk pl. a rekcióelegyhez valamely a kívánt penicillin-szulfoxidészter-átalakítást nem zavaró szárító-, ill. vízlekötő szert, pl. valamely 2—6 szénatomos alkánkarbonsavhidridet, a képződő, ill. a reakcióelegyben jelenlevő vízhez viszonyított moláris feleslegben. Tapasztalataink szerint azonban a kívánt dezacetoxicefalosporin-észtereket abban az esetben kapjuk a legjobb hozamokkal, ha a reakcióelegyhez oly folyadékot vagy folyadékelegyet adunk, amely a vízzel azeotrop elegyet képez és ezt a víztartalmú azeotropot a melegítési művelet folyamán kidesztilláljuk a reakcióelegyből. Számos oly vegyszer ismeretes, amely binér vagy ternér víztartalmú azeotropot képez a hevítési művelet folyamán történő ledesztilláláshoz megfelelő forrponttal. Ilyen vegyszerek különösen az 5—8 szénatomos alkán-szénhidrogének, a 6—8 szénatomos aromás szénhidrogének, a halogénezett szénhidrogének, különösen 1—6 szénatommal és 1—4 klór- vagy brómatommal, továbbá szerves savak, észterek, éterek, ketonok, aldehidek és hasonlók; az ilyen szerekre vonatkozó ismeretek számos kémiai kézikönyvben — pl. Handbook of Chemistry, N. A. Lange, ÍJ. kiad. (1956), a Handbook Publishers Inc., Sandusky, Ohio kiadása, 1484—1486. és 1493. o. továbbá Handbook of, Chemistry and Physics, 45. kiad., D-l—D-18 o. (1964—65) — megtalálhatók. Előnyös, ha a víztartalmú azeotrop képzése céljából a reakcióelegyhez adandó folyadékként 2,