161285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillinek előállítására

161285 kevertetjük, 120 ml vízzel hígítjuk és 10 ml 6 ii. sósavval pH—2-re savanyítjuk. A reakcióelegyet 50 ml etilaeetát és 50 ml diizopropil-éter elegyével, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3X50 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. A vízmentes oldathoz 2 g vízmentes káliumacetát 20 ml vízmentes etanolos oldatát adjuk. A kivált kristályokat néhány órán át állni hagyjuk, 50 ml diizopropil-éterrel történő hígítás után szűrjük, majd acetonnal fedjük. 6,05 g 6-N-(4'-fenil-l',2',5'-tiadiazolil-3'-0)-ac©til^amino-penicillánsav-káliumsót kapunk. Op.: 190 C° (bomlás) [a] f> = +150° (c=2, víz). Jodometriás meghatározásnál 10 mg anyag 19,6 ml 0,01 n. jódoldatot fogyaszt. 2. 50 ml száraz benzol és 5 g l-(4-fenil-l,2,5 tiadiazolil-3-0-)a-metil-ecetsav op.: 104 C° [a] to = —1^50 (c=2, aceton) és 1 csepp piridin keverékéhez forralás közben 30 perc alatt 2,5 ml tionilklorid 10 ml benzolos oldatát csepegtetjük. Félórai forralás után a benzolt normál nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradék savkloridot vákuumban oldószermentesítjük. 5,43 g halványsárga olajat kapunk. 4,32 g 6-amino-penicillánsavat 60 ml vízben 0 C°-on szuszpendálunk, majd 3,32 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldjuk, és 40 ml acetonnal hígítjuk. A nátriumsó oldathoz állandó keverés közben a fenti savklorid 40 ml acetonos oldatát csepegtetjük 5 perc alatt +2 C°-on. Az oldat; pH értékét néhány ml nátriumhidrogénkarbonátoldat hozzáadásával 6,5 és 8 között tartjuk. Az oldatot ezután 50 ml vízzel hígítjuk, 2X50 ml éterrel extraháljuk, majd 10 ml 5 n. foszforsavval megsavanyítjuk. A racém savkeveréket 50 ml éter és 50 ml etilacetát keverékével extraháljuk, a szerves fázist vízzel savmentesre mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. A szűrt oldathoz 23 ml n. acetonos kálium—2-etilhexanoát oldatot adunk, majd 16 órán át 0 C°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, éterrel, majd acetonnal fedjük és szárítjuk. 4,6 g 6-N-(l-)4'-fenil-r,2',5'-tiazolil-3'-0-(-a-metil-acetil)-amino-penicillánsavkáliumsót kapunk. Op.: 205—208 C° (bomlás) [a] % = +132 C° (c=2, víz) Jodometriás meghatározásnál 10 mg anyag 17,7 ml 0,01 n. jódoldatot fogyaszt. 3- Az epimer 6-N-(d-)4'-fenil-l',2',5'-tiadiazolil-3'-0-(-a-metil-acetil)-aminopenicillánsav-káliumsó a 2. példában megadott módon állítható elő. Op.: 208—209 C° (bomlás) [a] TM = +163° (c=2, víz). Jodometrikus titrálásnál 10 mg anyag 17,7 ml 0,01 n. jódoldatot fogyaszt. 5 g d-savból 3,59 g penicillin-káliumsót kapunk. 4. 6-N-(d,l-)4'-fenil-l',2',5'-tradiazolil-3'-0--(-a-metil-acetil)-aminopenicillánsav-káliumsó a 2. és 3. példákban megadott eljárásokhoz hasonló módon állítható elő. Op.: 193—194 C° (bomlás) [a] TM = +141 C° (c = =, víz). 10 15 Jodometrikus meghatározásnál 10 mg anyag 18,3 ml 0,01 n. jódoldatot fogyaszt. 5 g dl-savból 3,46 g penicillin-káliumsót kapunk. 5- 2,52 g (4-fenil-l,2,5-tiadiazolil-3)-tio-ecetsav-5 ból (Op.: 118 C°) az 1. és

£. példákban megadott eljárásokhoz hasonló módon 1,12 g 6-N-(4'-fenil-r,2',5'-tiadiazolil-3'-S-)-acetil-amino-pehicillánsav-káliumsó állítható elő. [a] 2

p = +162° <(c=0,5, víz). Jodometrikus titrálásnál 10 mg anyag 17,6 ml 0,01 n. jódoldatot fogyaszt. 6. 1,35 g [4-(0-klórfenil)-l,2,5-tiadiazolil-3-]-oxi-ecetsavból (Op.: 137 C°) az 1. és 2- példákban megadott eljárásokhoz hasonlóan 1,13 g 6-N-[4'-(0-klórfenil)-l',2',5'-tiadiazolil-3'-0-]-acetil-amino-penicillánsav-káliumsó állítható elő. [a] *D

°= +115° (c=2, víz). Jodometri-20 kus titrálásnál 10 mg anyag 18,3 ml 0,01 n. jódoldatot fogyaszt. 7. 0,80 g (l,2,5-tiadiazolil-3-)-oxi-ecetsavból (Op.: 104 C°) az 1. és 2. példákban megadott eljárásokhoz hasonlóan 1,27 g 6-N-(l',2',5'-tia-25 diazolil-3'-0-)acetil-amino-penicillánsav-káliumsó állítható elő. [a] TM = +199° (c = 2, víz). Jodometrikus titrálásnál 10 mg anyag 18,5 ml 0,01 n. jódoldatot fogyaszt. 30 8. 1,32 g (4-fenil-l,2,5-tiadiazol-3-)-oxi-izovajsavból (Op.: 157 C°) az 1. és 2- példákban megadott eljárásokhoz hasonló módon 1,45 g 6-N[l-(4'-fenil-r,2',5'-tiadiazolil-3'-0-)-a,a'-metilacetil] -amino-penicillánsav-káliumsó állítható 35 elő. [a] *> = +153° (c = 2, 1:1 aceton-víz). Jodometrikus titrálásnál 10 mg anyag 19,5 ml 0,01 ml n. jódoldatot fogyaszt. 40 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű új penicillinek — mely képletben 45 A jelentése hidrogén, aril-, vagy halogénnel helyettesített aril-csoport, B jelentése hidrogén, vagy 1—4 szénatornszámú alkil-csoport, 50 Y jelentése oxigén vagy kén, X jelentése hidrogén, vagy 1—4 szénatomszámú alkil-csoport — és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy 6-amino-penicillánsavat vagy annak sóját 5Í> vagy észterét valamely (II) általános képletű karbonsavval — mely képletben A, B, Y és X jelentése a fent megadott — illetve reakcióképes származékával reagáltatjuk, és a kapott penicillineket kívánt esetben sóik alakjában különítjük el. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése ember- és állatgyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy 65 valamely (I) általános képletű vegyületet —