161276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-aktámgyűrűt tartalmazó heterociklusos szerves vegyületek, propen-1-il-azetidin-származékok előállítására
3 161276 4 szetes penicillinek és a cefaloszporinok sztereokémiái szerkezetének. A találmány kiterjed az IA általános képletű szekonpenicillinek előállítására — amely képletben az R4 szubsztituens alkil-, aralkil- vagy árucsoport, az R5 szubsztituens aralkil-csoport, az R6 szubsztituens hidrogén vagy aralkil-csoport és az R szubsztituens alkil-, aralkil- vagy alkenil-csoport. Az előállítási eljárás azzal jellemezhető, hogy valaimely III általános képletű penieillánsav-származékot — amely képletben az R4, az R"' és az R 11 szubsztituensek jelentése az IA képletben megadottakkal egyezik — vízmentes folyékony közegben a penicillánsav-származék /Maktámgyűrűjét érintetlenül hagyó erős bázissal és egy alkilező, aralkilező vagy alkenilező szerrel reagáltatjuk, hogy a kénatomra az R szubsztituenst bevezessük. A kapott termék vagyis a szeko-penicillin a reakcióközegből a szokásos extrakciós és kromatográfiás technikával elkülöníthető. A reakció kivitelezhető egy lépésben akként, hogy a penieillánsav-származékot egyidejűleg reagáltatjuk az erős bázissal és az alkilező vagy aralkilező szerrel, néhány esetben7 azonban előnyösebb, hogyha az alkilező, aralkilező vagy alkenilező szert adagoljuk először, /majd a reakció előrehaladtával fokozatosan a bázist. A penieillánsav-száranazék tiazolidin-gyűrűjét hasító megfelelő erős bázisként használhatók az alkálifémíhidridek, mint a nátriumlhidrid, az alkálifém tercier alkoxidok, mint a kiáliuim-tJbutoxid és az alkálifémek szerves származékai. Az alkil, aralkil vagy alkenil szubsztituensek a kiindulóanyag kénatomjára történő bevitelére felhasználható, alkalmas alkilező, aralkilező vagy alkenilező szerek közé tartoznak az alkil-, aralkil- és alkanilihalogenidek, mint a metil jodid, benzilbramid és az allilbromid. A vízmentes közeg előnyösen tetrahidrofurán, dimetilformainid, dimetilszulfoxid vagy t-butanol és tetrahidrofurán keveréke. A leírt módszer általánosan használható a III általános képlettel jellemzett penicilláinsav-származékoknál, ennek ellenére néhány származék könnyebben reagáltatható, mint mások. Az R4 szubsztituensként alkil- vagy aralkil-csoportot, az R5 szubsztituensként tritil-esoportot és az R6 szubsztituensként hidrogént tartalmazó penicillánsav-származékok különösen jól bevált kiinduló anyagok. A III általános képletű penieillánsavak más származékai is felhasználhatók, azonban a reakció lefolytatása nehézkes és a hozam alacsony. A megfelelő reakciókörülmények beállítása és a felhasználható reagensek köre mindenegyes esetben könnyen meghatározható szakemberek számára. Az R2 szubsztituensként acil-csoportot tartalmazó I általános képletű szeko-penicillinek az IA általános képletű vegyületekből úgy állíthatók elő, hogy az R5 aralkil-csoportot eltávolítjuk és a megfelelő amint (képlete IA, ahol R5 = = H) megfelelő acilezőszerrel kezeljük. Ennél a reakciónál azok az IA általános képletű vegyületek alkalmazhatók előnyösen, amelyben R5 = = tritil és R6 = H, mivel a tritil-csoport könynyen eltávolítható a szokásos reagensekkel, mint p-toluolszulfonsavval vagy más erős sav-5 val, mint ásványi savakkal vagy trisfluoreoetsavval enyhe körülmények mellett. iAz R1 szubsztituensként hidrogént tartalmazó I általános képletű szeko-penicillinek szintén előállíthatók az IA általános képletű'vegyületek-10 bői, ha az R4 észter-csoportot eltávolítjuk. Ezt katalitikus hidrogénezéssel vagy hidrolízissel végezzük. Ha pl. az R4 szubsztituens benzil-csoport, akkor a katalitikus hidrogénezést használjuk, ha pedig R4 p-metoxibenzil-csoiport, akkor az egy 15 erős vízmentes savval, ipl. trifluorecetsavval hidroliizálható. Az I általános képletű szeko-penicillinek sói a szokásos módszerekkel elkészíthetők. A találmány értelmében előállított vegyületek 20 kémiai nomenklatúra szerint lH(l-karboxi-2-metil-,l-propenil)-;3-i(helyettesített)-amiino-4H(helyettesítetitj-tio-iazetidin^-on-iszármazékoknak tekinthetők. Felhasználhatók baktericid hatású bi~ ciklusos szerkezetű vegyületek — beleértve a 25 cefaloszporinokat — előállítására. Az utóbbi vegyületeket a IV általános képlettel jellemezzük, amelyben az X szubsztituens rövidszénláncú alkanoiloxi-, benzoiloxi-, hidroxil- vagy piridinium-csoportot, vagy az R1 szubsztituenssel kö-30 zösen egyértekű szén-oxigén kötést jelent. A találmány szerinti eljárás felhasználásával a IV általános képletű vegyületekkel rokon származékok is előállíthatók. Az előállítást az A reakcióvázlaton szemlél-35 tétjük. A következő példákban a vegyületek előállítását közelebbről ismertetjük: 1. példa: 40 l-(l-benziloxikarbo!nil^2-ffnetil^proipen-l-il)-3--i(trifenilmetilamino)-4j(metjltio)-azietidin-3-on 45 VI általános képletű vegyület, amelyben R1 = = -CHsCÄ; R2 = -tritil; R 3 = -H; R = = -CH3 . 2 g 206—209 °C olvadáspontú 6-i/5U(trifenil-50 metüamiino)-penicillán9avas benzilésztert (V általános képletű vegyület, amelyben R1 = = -CHa C e H 5 , R 2 = -tritil, R 3 = -H) {előállítható a 6-aiminopenicillánsaiv-benzilészterből tritilezéssel) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0,1 55 g nátriumhidriddel ós 0,56 g mietiljodiddal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat keverésben tartjuk. Az oldószert vákuumban ledeszülláljuk és a kis térfogatra bepárolt maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk. 60 A szerves fázist vízzel .mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepáiroljuk. 1,92 g haibszerű terméket ka:punk, -amelyet szilíciumdioxid oszlopon frakcionálunk kloroformos eluálással, amikor 0,8 g olyan VI általá-65 nos képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 = t
