161237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a linkomicin-tipusú antibiotikumok N-dezalkil-származékainak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1970. május 29. (UO 51) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1969. június 11. (832 450) Közzététel napja: 1972. február 28. Megjelent: 1973. VII. 31. 161237 Nemzetközi osztály: C 07 d 27/04 C 07 d 7/04 C 07 d 99/04 C 07 c 97/04 ,. ,..(•. Feltalálók: BIRKENMEYER Robert David vegyész, Galesburg, Michigan, DOLAK Lester Arthur vegyész, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: THE UPJOHN COMPANY cég, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a linkomicin-típúsú antibiotikumok N-dezalkil-származékainak előállítására A találmány tárgya új eljárás a tercier amin szerkezetű linkomicin-típúsú vegyületeknek a megfelelő szekunder aminokká történő dezalkilezésére. A találmány elsősorban a metü-6,8-di-dezoxi-6-(transz-4-n-propil-L-2-pirrolidin-karb- 5 oxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidroklorid (linkomicin) és a 8-metil-7-klór--6,7,8-tridezoxi-6-(transz-4-n-propil-L-2-pirrolidm-karboxamido)-l-tio-L-treo-a-galakto-oktopiranozid (klindamicin) N-dezalkilezésére vonat- 10 kőzik, de az eljárás jól alkalmazható egyéb linkomicin-típúsú antibiotikumok N-dezalkilezésére is. Ismeretesek már különböző módszerek a tercier aminők egyik N-alkilcsoportjának eltávolí- 15 tására (vö. Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, IL köt. I. rész, 961—981. old.) E módszerek legtöbbnyire magas hőmérsékletek és/vagy erélyes hatású vegyszerek alkalmazásával járnak, és ennek következtében a végtermé- 20 kek bomlása és egyéb mellékreakciók lépnek fel. Így pl- trimetilamin-hidroklorid 285 °C hőmérsékletre való hevítése (vö. Houben—Weyl i. m. 961. old.) esetén metilklorid, trimetilamin és metilamin-hidroklorid képződik, dimetilamint azon- 25 ban nem kapunk. Kvaterner ammóniumvegyületek mellékreakcióként való képződése és széthasadása rendszerint ugyancsak különféle melléktermékek képződését eredményezi, ami a kívánt termék hozamának nagymértékű romlását 30 okozza. Emellett számos ilyen eljárásban a kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő ciklusos aminők gyűrűje is felnyílik (vö. Houben—Weyl i. m. 964., 965., 971. stb. old.). Davis G. T. és Rosenblatt (Tetrahedron Letters 38, 408S, 1968) kimutatták, hogy N-metil tercier aminők nem poláros oldószerben (pl. benzolban), platina-katalizátor jelenlétében oxigénnel történő kezelése esetén az N-metilcsoport a megfelelő formilszármazékká oxidálódik. Ezért meglepő volt az a felismerésünk, hogy ez a reakció, ha azt poláros oldószerben folytatjuk le, szekunder amin képződését eredményezi. A találmány értelmében tehát a kiinduló tercier amin szerkezetű vegyületet, pl. a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő konfigurációjú linkomicin-származékot vagy annak valamely savval képezett addíciós sóját, pl. hidrokloridját, katalizátor, pl. platina-, palládium-, ruténium-, ródium- vagy más nemesfém-katalizátor jelenlétében, valamely poláros oldószerben oxigénnel kezeljük. Az oxigén akár tiszta oxigéngáz, akár hígított oxigén, pl. levegő lehet. A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható az (I) általános képletű linkomicin-vegyületek N-dezalkilezésére, amikor is termékként a megfelelő (II) általános képletű N-dezalkil-linkomicin-származékot kapjuk; e képletekben 161 237