161236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin - F - származékok előállítására

1612 7 említett célra, mint az ismert PGF^í -vegyületek. Az ismert PGF/S -vegyületek még kis adagokban is többféle hatást idéznek elő, így pl. a PGFi ß a sima izmokat ingerli és a vérnyomást csökkenti, ugyanakkor pedig az orrutak nyitottságát 5 is fokozza. Ezzel éles ellentétben az L, II. és III. általános képletű új vegyületek bármelyike sokkal specifikusabb a 'PGFß -típusú biológiai hatások előidézésében. Ezen új vegyületek közül tehát bármelyik — meglepő módon és váratlanul 10 —: sokkal alkalmasabb a fentiekben meghatározott farmakológiai célokra, mert mindegyiknek különböző és szűkebb biológiai hatásspektruma van a természetes PGF ß -vegyületekhez képest és a természetesen vegyületekhez viszonyítva ke- 15 yesebb és enyhébb nem kívánatos mellékhatást okoznak. A fenti célokra a találmány szerinti I., II. és III. általános képletű új vegyületéket többféle módon alkalmazzuk. Az előbbiekben említettük 20 már például, hogy a topikális alkalmazási mód előnyös, ha a vegyületet nazális vérbőség esetén az orrutak nyitott állapotának előmozdítására használjuk. A szisztemikus módok, mint pl. az intravénás, szubkután, intramuszkuláris, orális, 25 rektális, vaginalis, bukkális, szublingvális alkalmazás, valamint nyújtott hatás elérésére a steril implantátumok, az előbbiek során említett egyéb farmakológiai célokra előnyösek. Intravénás injekciókhoz vagy infúziókhoz elő- 30 nyösek az izotóniás steril vizes oldatok. Erre a célra a megnövékedett vízoldhatóság miatt előnyösek az olyan L, II. és III. általános képletű vegyületek, melyekben Rí hidrogénatom vagy valamilyen farmakológiai szempontból elfogadható 35 kation. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciókhoz a savnak, sójának vagy észterének vizes vagy nem vizes közegben készült steril oldatát vagy szuszpenzióját használjuk. Orális, bukkális vagy szublingvális alkalmazásra tablettákat, kap- 40 szulákat és folyékony készítményeket, pl. szirupokat, elixíreket és egyszerű oldatokat használunk, ezeket a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal készítjük el. Rektális vagy vaginalis alkalmazásra szuppozitóriumokat vagy porokat 45 használunk, ezeket a szakmában szokásos módon készítjük el. Szövetbeültetéshez steril tablettát vagy a hatóanyagot tartalmazó szilikongumikapszulát használunk. Az I. általános képletű új vegyületeket úgy ál- 50 Htjuk elő, hogy a megfelelő VI. általános képletű vegyületek karbonilcsoportját redukáljuk. Hasonlóképpen állítjuk elő a II. általános képletű új vegyületeket, a megfelelő VII. általános képletű vegyületek karbonilcsoportjának redukálása- 55 val. Ugyanígy állítjuk elő a III. általános képletű új vegyületeket is, a megfelelő VIII. általános képletű vegyületek karbonilcsoportjának redukciója útján. A VI., VII. és VIII. általános képletben R2, m, p és Z jelentése az előbbiekben meg- 60 adott, R4 hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilgyök. Ezek a VI., VII. és VIII. általános képletű keton-intermedierek ismertek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. Lásd Beer- 65 9 thuis és szerzőtársai közleményét, Rec. Trav. Chim. 87, 461 (1968) oly VI. általános képletű vegyületeket illetően, ahol R2 és R4 hidrogénatom, m = 0 vagy 2, és Z = —CH2—CH2—, valamint az oly VII. általános képletű vegyületre nézve, melyben R2 és R4 egyaránt hidrogénatom. Azokat a VI. általános képletű vegyületeket, melyekben R2 és R4 hidrogénatomot jelent, m = 0 vagy 2 és Z = cisz—CH=CH—, Struijk és szerzőtársai által (Rec, Trav. Chim. 85, 1233 /1966/) a PGE3

-nak 5,8,11,14,17-eikozapentaénkarbonsavból történő előállítására leírt módon, 5,8,11,14,17-nonadekapentaénkarbonsavból (m = 0) és 5,8,11,14,17-heneikozapentaénkarbonsavból (m = 2) állítjuk elő. Ezeket a C-19 és C-21 pentaénkarbonsavakat a megfelelő «íetilészterek elszappanosításával állítjuk elő, az utóbbiakat viszont a Van der Steen és szerzőtársai, Rec. Trav. Chim, 82, 1015 (1963) által, továbbá Pabon és szerzőtársai Rec. Trav. Chim. 84, 1319 (1965) által leírt közlemények kombinációjával készítjük, a Pabon és társai szerinti kiindulási reaktáns — az l-bróm-2-pentin — helyett l-foróm-2-butint (C-19), illetve l-bróm-2-hexint (C-21) használva. Az utóbbi két vegyületet a megfelelő és ismert acetilénsorbeli alkoholokból készítjük foszfortribromiddal (PBr3) végzett reakcióval. Az olyan VIII. általános képletű vegyületeket, melyekben R2 és R4 hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy bármelyik VI. általános képletű vegyületben, ahol R2 és R3 hidrogénatom míg Z = = —CH2—CH2— vagy cisz—CH=CH— csoport, a szén-szén kettős kötéseket redukáljuk. Egy másik változat értelmében az R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó VII. általános képletű vegyület szén-szén kettős kötésének redukciója a megfelelő VIII. általános képletű vegyülethez vezet, melyben R2 és R4 hidrogénatom, míg p értéke 3. Egy további módszer az olyan VIII. általános képletű vegyület előállítására, melyben R2 és R

4 hidrogénatom, p értéke 5, abból áll, hogy az ismert omega-homo-PGEi szén-szén kettős kötését redukáljuk; lásd Beerthuis és társai fentiekben idézett cikkét. A találmány szerinti L, II. és III. általános képletű új vegyületeket, melyekben Rt alkilgyököt jelent, a megfelelő VI., VII. és VIII. általános képletű keton-intermedierek alkilésztereinek karbonilredukciójávai állítjuk elő. Ezeket az alkilésztereket az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó VI., VII. és VIII. általános képletű keton-intermedierekből állítjuk elő észterezéssel. Az L, II. és III. általános képletű alkilésztereket más módon a megfelelő L, II. és III. általános képletű savak (vagyis ahol R4 hidrogénatom) észterezésével állítjuk elő. Azokat a találmány szerinti I., II. és III. általános képletű új vegyületeket, melyekben Rí valamilyen farmakológiai szempontból elfogadható kationt jelent, előnyösen a megfelelő I., II. és III. általános képletű szabad savaknak (Rí = H) a kíván sóvá törtéő átalakításával állítjuk elő. A találmány szerinti I., II. és III. általános képletű vegyületek közül azokat, melyekben mind a két R2 helyettesítő alkanoilcsoport, a megfelelő 4