161234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(5-nitro-2-furil)-tieno [3,2-d] pirimidinek előállítására

Abban az esetben, ha Z a II általános képletben halogénatomot képvisel, hidrogénhalogtaMtet megkötő szer jelenléte szükséges. A reaktíét előnyösen szerves oldó- vagy szuszpendálószerben 20 és 150 °C között hajtjuk végre. Hidrógénhálögeníclet megkötő szerként egy szervetlen vagy tercier szerves bázis moláris mennyisége vagy a felhasznált III általános képletű amin moláris feleslege alkalmas. A reakció különösen egy poláris szerves oldó- 10 szerben, például egy alkoholban, dimetilformamidban, dimetilszulf oxidban, l-metil-2-pirrolidinonban vagy hexametilfoszforsavtriamidbäli hajtható végre. b) Egy IV általános képletű vegyületet — eb* ben a képletben Rí a fenti jelentésű, és R" jelentése azonos R fent megadott jelentésével anilinovagy fenilalkilaminocsoport kivételével — egy nitrálószerrel, például salétromsavval, salétromsav-kénsav eleggyel vagy salétromsav-ecetsavanhidrid eleggyel reagáltatunk. Ha az R" jelű csoport szabad hidroxil- vagy aminocsoportokat tartalmaz, akkor ezeket a szabad csoportokat a reakció előtt ismert módon védőcsoportokkal, például acilcsóporttal kell ellátni. Nitrálás után ezek a védőcsoportok adott esetben ismét lehasíthatok. A nitrálást általában 0—30 °C-on hajtjuk végre. Olykor iners oldó-, illetve hígítószer alkalmazása ajánlatos. c) Egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R és Rí a fenti jelentésűek — egy salétromossavas sóval poláris oldószerben reagáltatunk. Salétromossavas sókként előnyösen alkáli- vagy földalkáümtritek használhatók, polaris oldószerekként például alifás szerves savak, mint az ecetsav, vagy más poláris oldószerek, mini a dimetilformatnid és dimetilszulfoxid jöhetnek számításba, A reakciót általában 0 és 120 °C között hajtjuk végre. d) Egy VI általános képletű vegyületét — ebben a képletben R és Rí a fenti jelentésűek — ásványi sav jelenlétében salétromsava« sóval reagáltatunk. A reakciót erős sav, például tömény kénsav jelenlétében hajtjuk végre, ez célszerűén oldószerként is szolgái A reakcióhőmérséklet -^20 és 4-50 °C, előnyösen 0 és 20 °C fe&zött legyén. Salétromsavas sóként főképp az alkáli- és földalkálinitrátek jönnek figyelembe. Ha az R jelű csoport szabad amino- vagy hidroxilcsoportökat tartalmaz, akkor ezeket a reakció előtt ismert módon védőeseportokkal» például aeilesopoftokkal, látjuk el, A reakció befejeztével ezek a védőcsoportok adott esetben ismét lehasíthatok. e) Azokhoz az I általános képletű vegytiíetekhezy amelyek képletében R adett esetben 1 vagy 2 klóratommal szubsztituált acilaminoósoportot jelent, egy VII általános képletű vegyület — ebbe» a képletben RÍ a feati jelentésű — acilezésével jutthat-öök. Az aeilgssést például egy sávkloriddal vagy sivanhidriddél hajthatjuk végre az acilezőszer fOrráspöBtjéig terjeáő hőmérsékleten. Az I általános képletű vegyületek szervetlenvagy (szerves savakkal szokásos módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. E célra savként számításba jönnek például a sósav, hidrogénbrómid, kénsav, borkősav, adípiíisav, fumársav, maiéinsav, citromsav. Azok a II képletű vegyületek, amelyek képletében Z halogénatoffiöt jelent, 5-nitrofúrán-2--iminokarbonsavészternek [lásd W. R. Sherman, A. V. Esch: J. med. Chem. 8, 25 (1065)] 3-amino-tiofén-i2-karbonsavészterrel (lásd 1 055 007 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás) való reagáltatásával, majd a keletkezett 2-(5-nitro-2-furil)-4-hidroxi-tiéílótSi2'4ÍplriAiiíHnttiek például föszföröxihalogenidekkel, foszfor» pentahalogenidekkel vagy tionilhalogenidekkel való hálogénezésévél állíthatók elő. A IV általános képletű kiindulási vegyületek előállítására furán-2-imino-karbonsavésztereket' [lásd A. Pinner: Chem. Ber. 25, 1416 (1802)] 3^-amino-tiofén-2^karbonsavészterekkel 2^(2^fUril)-4-hidroxi-tieno[3,2-d]pirimidinekké alakítunk át, majd ezeket halogénezőSzérekkel, például föszföröxihalogenidekkel, átalakítjuk a megfelélő 2-(2-furil)-4-halogén-tienó[3,2-d]pirimidinékké, Az utóbbi vegyületekből végül egy R"H általános képletű aminnal — ebben a képletben R" a fenti jelentésű — a IV általános képletű kiindulási vegyületekhez jutunk. Azok a II képletű vegyületek, amelyek képletében Z szabad vagy szubsztituált merkaptocsoportot jelent, előállíthatók például a megfelelő-4-halogén-tieno [3,2-d] pirimidinnek tiokarbamiddal való reagáltatásával és az ezt adott esetben követő alkilezéssel, például káliumalkohöláttal. Az V általános képletű kiindulási vegyületek sztöchíometrikus mennyiségű brómnak IV általa* nos képletű vegyületekre való behatására kelét* kéznek. 40 A reakciót előnyösen szerves oldószerben és hidrogénhalogenidot megkötő szer jelenlétébén 0 és SO °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végrev Szerves oldószerként akár iners oldószerek* mint az 1,2-diklőretán, akár poláris oldószerek^ mint a jégecet, használhatód Hidrogénhalogéní* det megkötő szerként például vízmentes nátrium* acetát alkalmas. A Ví általános képletű kiindulási vegyületek előállítására például egy 5-karbalköxi-fürán-<S* -nitrílt égy 3-áimno-tiofén-2*-karbonsavészterr@I reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet pél*dául föszforoxikloriddal halogénezzük, egy meg-felelő RH általános képletű aminnai reagáltatjuk, és ä terméket végül egy sav, például sósav jelenlétében élszappanosítjuk, A Vlí általános képletű kiindulási vegyületek* hez II általános képietű vegyületeknek ammóniával való reagáltatásával juthatunk. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmäkodinamikai tulajdonságaik vannak. Külö*riösén hatásosak Gram-pozitív és Gram-nega-tív baktériumok, továbbá gombák és Trich&mórtasv -fajok, például Trichomonas vaginalis ellen. A baktériumellenes hatásvizsgálatokat agaur*-diffúziós próbával és sorozathígításos próbával 2