161233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxikrotonsavak előállítására
19 161 233 20 50. példa 4-[3'-Klór-4'-metoxi-bifenilü-(4)]-4-hidroxi-krotonsav Készül 3- [4-(3-klór-4-metoxi-f enil)-benzoil] --akrilsavból a 15. példával analóg módon. Olvadáspontja 1*62° (jégecetből). A ciklohexilaminsó olvadáspontja 178° (izopropanol-éter elegyből). 51. példa 4-(4-Bifenilil)-4-hidroxi-krotonsav 5,1 g (0,02 mól) 3-(4-fenil-benzoil)-akrilsavat 350 ml éterben oldunk, és az oldathoz 3 g alumíniumamalgámot adunk. Ezután 3 ml vizet adunk hozzá, hogy a reakció egyenletesen menjen végbe. A reakció teljessé tételéhez a reakciókeveréket 16 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezután 100 ml 10%-os kénsavat adunk hozzá, az oldószeres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk. Így 3,5 g 4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-krotonsavat kapunk. Olvadáspontja 159°. 52. példa 4-[2',4'-Difluor-biíenilil-(4)]-4-hidroxi-krotonsav 6,17 g (0,01214 mól) 3-[4-(2,4-difluor-fenil)-benzoilj-akrilsavhoz 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 10°-on keverés közben 15,9 g nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidroaluminátot (70%-os benzolos oldatban) csepegtetünk, majd 90 percen át 15—20°-on tovább keverjük. Ezután a reakciókeveréket 300 ml jeges vízbe öntjük, 10%r-os sósavval megsavanyítjuk, és éterrel kimerítően kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Így 4,80 g nagy viszkozitású olajat kapunk. Ezt a maradékot kevés benzolban oldjuk, és 200 g kovasavgéllel (0,2—0,5 mm) töltött 20 mm átmérőjű oszlopra öntjük. Előbb 5% etilacetát tartalmú benzollal, majd 20% metanol tartalmú acetonnal eluáljuk, mire harmadik frakcióként 2,05 g 4-[2',4'-difluor-bifenilil-(4)]-44údroxi-krotonsavat kapunk. Ezt ekvimoláris mennyiségű morfolinnal kezelve 139—140° olvadáspontú megfelelő sót kapunk (etilacetátból). 53. példa (+)-4-(4-Bifenilil)-4-hidroxi-krotonsav 25,4 g (0,1 mól) racém 4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-krotonsavat 200 ml kloroformban 40 ml metanol hozzáadásával forrón oldunk, és hozzáadjuk 14,7 g (0,05 mól) (—)-cinchonidin 150 ml kloroformmal készített oldatát. 30 perc után a víztiszta oldatot vákuumban bepároljuk, és az üvegszerű maradékot 250 ml acetonnal kiforraljuk. Lehűtés után 24,8 g 183—186° olvadáspontú kristályokat kapunk. Izopropanolból való kétszeres kristályosítás után 12,4 g 188—189° olvadáspontú terméket 5 kapunk. A szabad savra [a] ^5 = +60,25° (c = 0,7, metanolban) A morfolinsó olvadáspontja 172—173°; [a] ??= +18,8° (c = 0,64, metanolban). 10 54. példa (+)- és (—)-4-[2'-Klór-bifenilil-(4)]-4-hidroxv-krotonsav 15 45,1 g (±)-4-[2'-klór-bifenilil-(4)]-4-hidroxi-krotonsavat 250 ml acetonból (—)-a-fenüetilaminnal sóként kiválasztunk. A nyers sót 46,0 gt olvadáspontja 166—168°, 5 liter, majd még kétszer 2 liter forró vízből átkristályosítjuk, amikor is a harmadik kristályosításnál a kivált sót már 52°-on leszívatjuk. Így 15 g rosszul oldódó diasztereomér sót kapunk 165—166° olvadáspont-25 tal. Az ebből felszabadított sav: [a]£3 =+6,6 a (c = 0,5, metanolban); a morfolinsó: [a] TM = = +3,52° (c = 0,5, metanolban), olvadáspontja 152—153°. A racemátszétválasztás vizes anyalúgját bepá-30 roljuk, és ismét frakcionáltan kristályosítjuk. A sóból 3,4 g savat kapunk: [á] ^ = —8*0° (c = 0,5, metanolban, a morfolinsó olvadáspontja 152— 154°, [a] g = —3,13° (c = 0,5, metanolban). 35 Analóg módon készülnek: (+)-4-[2'-Fluor-bifenilil-(4)]-4-hidroxi-krotonsav 40 M D = + 34 '° p ( c ~ °>5 > metanolban). A morfolinsó olvadáspontja 149—150°; [ct]» =+19,la (c = 0,5, metanolban). (—)-4-[2'-Fluor-bifenilil-(4)]-4-hidroxi-krotonsai> 45 Mf3 =—'29,1° (c = 0,5, metanolban). A morfolinsó olvadáspontja 151—152°; [a]g =—19,5° (c = 0,5, metanolban). (+)-4-[2;4'-Diklór-bifenilil-(4)]-4-hidroxi-krotonsav [a] ^ = +45,1° (c = 0,5, metanolban). A morfolinsó olvadáspontja 135—136°; [a] £? = +14,7°' (c = 0,5, metanolban). 55 (—)-4-[2',4'-Diklór-bifenilil-(4)]-4-hidroxi-krotonsav Mi? = — J24 ' 7 ° ( C = °> 5 > metanolban). A morfolinsó olvadáspontja H©—147°; [a] $ = — 6,30° 60 (c = 0,5, metanolban). Az I általános képletű új vegyületek gyógyszerként való felhasználásra, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, kikészíthetők a szokásos gyógyszerkészítményekké. Gyulladás elleni 65 alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények egy-10
