161216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gentamicin antibiotikumok oxazolidin-származékainak előállítására
5 Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 =CHR 4 képletű csoportot jelent, csak akkor képesek sót alkotni, ha a =CHR4 képletű csoport bázisos csoportot tartalmaz, mint a piridoxalból eredő csoport. Viszont azok az I általános képletű vegyületek, amelyek CH3 képletében R3 <g képletű csoportot jelent, vagyis a gentamicin Q-ből származók, egy szabad bázisos metilaminocsoportot tartalmaznak, és így ezek (akárcsak azok, amelyekben az =CHR4 képletű csoport bázisos) alkalmasak a szokásos módon farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók képzésére. Ilyen farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókat képző savak például a következők: maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, almasav, fahéjsav, sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, továbbá szulfonsavak, például metán-, etán-, benzol- és p-toluol-szulfonsav. Ä savaddíciós sók ismert módon állíthatók elő a szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját szerves oldószerben a kívánt savval reagáltatva és a keletkezett sót kikristályosítva. Különböző sóképző képességük alapján az I általános képletű vegyületek felhasználhatók a gentamicin Ci-nek és származékainak gentamicin Cia-tól és gentamicin C2-től és származékaiktól való elválasztására. A gentamicin Ci különösen értékes a gentamicin Ci3 -val és a gentamicin C2 -vel szemben csökkent ataxias mellékhatásai következtében. E módszer szerint a megfelelő aldehidből vagy reakcióképes származékából legalább n+1 mólegyenértéket reagáltatunk a gentamicin komplexszel a fent leírt módon az oxazolidin-származék előállítására. A reakcióterméket nem vizes oldószerben, például kloroformban, oldva átbocsátjuk egy hidrogénfázisban levő kationkicserélő gyantán, például Amberlite IRC—50 oszlopon. Ekkor a gentamicin Ci oxazolidin-származéka szelektíven adszorbeálódik, minthogy csak ez képes savaddíciós sót alkotni; a gentamicin Cia és C2 oxazolidin-származékai átmennek. A gentamicin Ci oxazolidin-származéka alkalmas savval vagy bázissal eluálható. Az eluálást előnyösen erős ásványi savval végezzük vizes, nem vizes vagy vizes-szerves oldatban, például sósav és etanol elegyében, vizes kénsavban, sósavban, foszforsavban vagy salétromsavban. Ha víztartalmú savval eluáliuk az oszlopot, az abban levő vízzel nem elegyedő oldószert előbb ki kell mosni egy vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például etanolíal. A gentamicin Ci exazolidin-származéka ezután erős savval hidrolizálva visszaalakítható gentamicin Cia -tól és C2-től mentes gentamicin Ci-gyé. A gentamicin Ci és származékai ily módon kiválaszthatók a gentamicin komplexből anélkül, hogy a komplex időigényes és körülményes kromatográfiai szétválasztásához kellene folyamodni. Különösen jól használható aldehidek ennek az elválasztásnak a céljára az elektroelvonó szubsztituensek, például halogénatomot vagy triff fluormetilcsoportot legalább egy orto-helyzetbert tartalmazó benzaldehidek, például a 2,6-diklórbenzaldehid. A találmány keretébe tartozik továbbá a garoz» 5 amin-gyűrűt tartalmazó gentamicin antibiotikumok és különösen a II általános képletű vegyületek tisztítása jól kristályosodó, például I általános képletű, oxazolidin-származékok előállításával oly módon, hogy a garozamin-gyűrűt 10 tartalmazó gentamicin antibiotikumot egy aldehiddel vagy reakcióképes származékával kondenzáljuk. Ily módon a fermentleben vagy másutt jelenlevő szennyezések az anyalúgban maradnak. Erre a célra különösen alkalmasak az 15 aromás aldehidek, elsősorban a benzaldehid é* funkcionálisan szubsztituált származékai. A megtisztított oxazolidin-származék ezután erős savval visszahidrolizálható a fermentléből származó szennyeződésektől mentes tisztított 20 gentamicin antibiotikummá. A találmány szerinti eljárással előállított oxazolidin-származékoknak a gentamicin komplexhez és összetevőihez hasonló széles antibakteriális 25 spektruma van, mint azt a 3 091572 számú Amerikai Egyesült Alíamok-beli szabadalmi leírás és a J. Bacteriology 789—790 f ^"^ "-^entember) ismerteti. A vegyületek hatékonyak mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív mikroorganiz-30 musok ellen. Ilyen mikroorganizmusok például, a Staphylococcus aureus, Escherichia coli és Pseudomonas aeruginosa. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületeknek, mint antibakteriális anyagoknak, 35 előnyös tulajdonságuk a gentamicin komplexszel vagy a gentamicin Q-gyel, Cja -val és C2-vel szemben az, hogy parenterális alkalmazás esetén tartósabban maradnak a vérszérumban. Ez különösen előnyös az állatgyógyászatban. 40 A gentamicin komplex és összetevői higroszkopikusak, és könnyen oxidálódnak elszíneződés közben. A gentamicinszulfát, a gentamicin szokásos kereskedelmi alakja oldhatatlan szerves oldószerekben. Viszont a találmány szerint 45 készült vegyületek állandók, és oldhatóbbak a közönséges szerves oldószerekben, mint a benzol, kloroform, petroléter stb. Ennélfogva jól használhatók illó oldószerekkel készült oldataik alakjában orvosi műszerek és berendezések, kór-50 házi helyiségek stb. fertőtlenítésére és sterilizálására. Az oldatok folyadékként közvetlenül vagy aeroszol alakban kipermetezve alkalmazhatók. Egyik alkalmazásuk szerint kötés impregnálható a találmány szerinti vegyületeknek 55 alkalmas oldószerben, például petroléterben készült oldatával, hogy a bőrrel érintkező kötést megóvjuk a baktériumoktól. Eszerint a találmány keretébe tartoznak az olyan mikroorganizmusok ellen hatásos készít-60 menyek, amelyek hatóanyagként egy garozamin-gyűrűt tartalmazó gentamicin antibiotikumnak legalább egy oxazolidin-szárniazékát, amelyben az oxazolidin-gyűrű a garozamin-gyűrűvel van kondenzálva, egy hordozóanyaggal vagy más 65 ismert segédanyaggal együtt tartalmazzák. 3
