161212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-hidroxi-2,3-dihidro-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepinek előállítására
5 záadunk 1,2 g (0,032 mól) lítiumalumíniumhidridet. Utána a keveréket még 5 percig keverjük, és étert adunk hozzá. Az oldatot leszűrjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot petroléterrel kezelve 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 125—126°. 4. példa 7-Klór-l-(2,2,2-trifluoretil)-2-hidroxi-2,3-dihidro-5-fenil-l H-l ,4-benzodiazepin 3,1 g (0,01 mól) 2-(2,2,2-trifluoretilamino)-5--klórbenzofenonnak és 25 ml aminoacetaldehid-dimetilacetálnak a keverékét 3 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, vízbe öntjük, és a leülepedett csapadékot elválasztjuk. A csapadékot 50 ml 0,1 n sósavhoz adjuk, a keveréket nátrium-hidrogén-Tcarbonát vizes oldatával meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és csaknem szárazra pároljuk. A maradékot kevés hexánnal kezelve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 130—131°. 5. példa 7-Klór-2-hidroxi-l-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin a) 7-Klór-2-metoxí-l-metíl-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodíazepin 2,9 g (0,01 mól) 7-klór-2-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint hozzáadunk 200 ml aceton és 6,9 g (0,05 mól) káliumkarbonát keverékéhez, és ehhez a keverékhez keverés közben 17 g (0,12 mól) metiljodidot adunk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk, majd szűrőre visszük, és a szűrési maradékot acetonnal mossuk. A 'szüredéket és a mosófolyadékot egyesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel kezeljük, szárítjuk, és kristályosodni hagyjuk. b) 7-Klór-2-kidroxi-l-metil-5-fenil-2,3-dihidro~ -1 H-l ,4-benzodiazepin 3 g a) alatt kapott vegyületet hozzáadunk 100 ml 0,1 n sósavhoz. A keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-rkarbonát-oldatfal gyengén meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva sárga kristályokat kapunk. Olvadáspontja 136—138". Ha az átkristályosítást metilénklorid éspetroléter elegyével, aktív szén jelenlétében végezzük, akkor narancsszínű kristályokat kapunk. Ezek 120—122°-on olvadnak. Itt valószínűleg egy másik kristálymódosulatról lehet szó. 6. példa 7-Klór-l-(2,2,2-tT>ifluoretil)-2-hidroxi-2,3-dihidro-5~(o-fluorfenü)-l H-l ,4-benzodiazepin 6 0,371 g (0,001 mól) 7-klór-l-(2,2,2-trifluoretil)-l,3-dihidro-5-(o-fluorfenil)~2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak 20 ml benzollal készült oldatához 5c -on hozzáadunk 0,2 ml (0,0014 egyenértéksúly) 5 70%-os benzolos nátrium~bisz-(2-metoxietoxi)-alumíniumhidrid-oldatot. 10 perc keverés után hozzáadunk 1,5 ml vizet, benzollal hígítjuk, leszűrjük, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékhoz hexánt 10 adva 0,154 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 119—120°. 7. p é 1 d a 15 7-Klor-l-(ß,ß,ß-trifluoretil)-2-hidroxi-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 1,5 g 2-[N(/ 9, / S, / S-trifluoretil)-N-benzoilamino-(2-butoxi)-etilj -amino-5-klór-benzof enont vízfürdőn 30 óra hosszat 10 ml tömény sósav és 20 20 ml etanol elegyével melegítünk. Utána a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist kiontjuk. A vizes fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal ismét extraháljuk. A szerves fá-25 zist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot petroléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 130—131°. A találmány szerint készült új vegyületek a 30 központi idegrendszerre hatnak, és értékes nyugtató-, illetve félelmi állapotot megszüntető szerek. Azonkívül rángógörcs elleni és izomelernyesztő hatásuk is van. A farmakológiai vizsgálatok szerint lényeges különbség van a nyugtató 35 és a neurológiai hatású legkisebb adag között. A terápiai viszony a neurológiai hatású legkisebb adag és a nyugtató hatású legkisebb adag között sokkal nagyobb, mint más hasonló, ismert vegyületeknél. További előny, hogy kísérleti ál-40 latokon nem fejlődik ki tolerancia a találmány szerinti vegyületekkel szemben rángógörcs elleni ismételt alkalmazásuk esetén. A találmány szerint készült vegyületek jobban oldódnak vízben, mint az analóg 2-oxo-vegyü-45 letek. Ennélfogva előnyös a megoszlási állandójuk szerves és vizes rétegek között. Ez lényeges tényező, mert ezáltal több vegyület kerül a véráramba, ha a vegyületet perorálisan alkalmazzuk. 50 Különféle standard laboratóriumi vizsgálatokkal, amelyek például le vannak írva a következő közleményekben: Everett és Richard: J. Pharm. Exp. Therapy 81, 402 (1944) („Pentiléntetrazon antagonizmus"); E. A. Synward és mun-55 katársai: J. Pharm. Exp. Therapy 106, 319 (1952) („A központi idegrendszer működése és akut toxicitás"); Irwin: Sciense 136, 123 (1962) („Lábsokkal kiváltott harci hajlam antagonizmus egéren"); Tedeschi és munkatársai: J. 60 Pharm. Exp. Therapy 125, 28 (1949) és Randall: „Diseases of the Nervous System" 21, 7 (1960) („Majmok szelídítése"), megállapítottuk, "hogy ha a vegyületeket félelmi állapotok megszüntetésére kívánjuk használni, akkor az adagolás 65 naponta 0,1—5 mg/kg testsúly (több adagra fel-3 N
