161207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa -ureido-ciklohexadienilalkilén-penicillinek előállítására
3 lálmány keretébe tartoznak. A karboxilcsoporttal képzett sókról az R jellel kapcsolatban már volt szó. A találmány szerinti vegyületek egy része szolvatált állapotban és különféle optikailag aktív alakokban fordul elő. Ezek az alakok és keverékeik a találmány keretébe tartoznak. Rendszerint az aminosav D-alakj ából származó új penicillinek hatékonyabbak az L- vagy DL-alakból levezethetőknél. A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek széles spektrumú antibakteriális hatása van mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív mikroorganizmusokkal — mint a Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes — szemben. Felhasználhatók antibakteriális szerekként a fertőzés megelőzésére, például tisztító- vagy fertőtlenítőkészítményekben, vagy másképp a fent nevezett mikroorganizmusok okozta fertőzések leküzdésére, és általában használhatók penicillin G-hez és más penicillinekhez hasonló módon. Például egy I képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója alkalmazható orálisan vagy parenterálisan napi 1—200 mg adagban egyszerre vagy 2—4 részre osztva baktériumok okozta fertőzés kezelésére, Például egér esetében a PD50 naponta egyszer beadva Streptococcus ellen 5,0 mg/kg nagyságrendű. E találmány termékei különösen hatásosak nehezen leküzdhető fajok, például Pseudomonas egyes fajai ellen, előnyösen szubkután alkalmazva. Az I képletű vegyületekből 600 mg-ig terjedő mennyiséget tartalmazhatnak a perorális beadásra szánt tabletták, kapszulák vagy szirupok vagy steril vizes oldatban levő injekciók. Tisztító- és fertőtlenítőkészítményekben például tehenészetekben és tejüzemekben való használatra az ilyen vegyületek kb. 0,01 s% koncentrációban lehetnek szuszpendálva vagy oldva. Felhasználhatók továbbá tápanyag-kiegészítőkként állati takarmányokban. A következő példák szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Általános leírás 1. 1,4-Ciklohexadienil-a-aminoalkánsav 72,7 mmól a-aminoarilalkánsavnak 900 ml desztillált ammóniával (ezt desztilláció után 45 mg lítiummal kezeltük a nedvesség nyomainak eltávolítására) készült oldatához lassan 360 ml száraz terc.-butilalkoholt adunk. A reakciókeverékhez 2 óra alatt kis részletekben 1,65 g (3,27 egyenérték) lítiumot adunk tartós kék színeződésig. A kék reakciókeverékhez ezután 38 g trietilamin-hidrokloridot adunk. Az ammóniát szobahőmérsékleten éjjelen át elpárologni hagyjuk, és a visszamaradt oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A fehér maradékot kevés metanol és víz eleggyel felvesszük, és hozzáadjuk 161207 4 4 liter 1:1 arányú hideg kloroform-aceton elegyhez a nyerstermék kiválasztására. 20 perc keverés után a szuszpenziót szűrőre visszük, és a fehér szűrőlepényt vákuumban megszárítjuk. Ez-5 után a szűrőlepényt porítjuk, és megismételjük az 1:1 arányú kloroform-aceton elegyből való kiválasztást. A kristályos terméket jó hozammal és nagy tisztaságban kapjuk, azonban kissé szennyezett 10 még lítiumkloriddal, átlagban kb. 1%-klórt tartalmaz. Ezt a terméket közvetlenül felhasználhatjuk. 2. a-Amino-w-(l,4-ciklohexadienil)-alkánsav-15 -nátriumsó metilacetát-enaminja 2,00 mmól 1,4-ciklohexadienil-a-aminoalkánsavat melegítés közben feloldunk 108 mg (2,00 mmól) nátriummetilátnak 4,3 ml analitikai minő-20 ségű metilalkohollal készült oldatában. Hozzáadunk 255 mg (0,24 ml, 2,20 mmól) metilacetoacetátot, és a keveréket 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a metilalkoholt vákuumban csaknem teljesen eltávolítjuk. Hozzá-25 adunk 5 ml benzolt, és kis térfogatra koncentráljuk. A benzol hozzáadását és a koncentrálást megismételjük a metilalkohol és a víz teljes eltávolítása céljából. A terméket a kevés visszamaradt benzolból éjjelen át kikristályosítjuk. Az 30 így kapott por megfelel további felhasználásra. 3. a-Amino-o)-(l ,4-ciklohexadienil)-álkilpenicillin 35 358 mg (1,66 mmól) 6-aminopenicillánsavat 2,5 ml vízzel élénken keverünk, és fokozatosan hozzáadunk 0,23 ml trietilamint, a pH-t 8,0 alatt tartva. A végső pH 7,4. 0,85 ml acetont adunk 40 hozzá, és az oldatot —10°-on tartjuk. 1,66 mmól metilacetoacetát-enaminját az a-amino-co-(l ,4-ciklohexadienil)-alkánsav-nátriumsónak 4,25 ml acetonnal —20°-on keverjük. Egy mikrocsepp N-metilmorfolint adunk hozzá, majd 45 lassan hozzáadunk 198 mg jéghideg etilklórformiátot. Utána 0,43 ml vizet adunk hozzá zavarosodásig. A reakciókeveréket 10 percig —20p -on keverjük. A vegyes anhidrid zavaros oldatát ezután hoz-50 záadjuk a 6-APA oldathoz. Teljes oldódás következik be. Az oldatot —10°-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, híg sósavval megsavanyítjuk 2,0 pH-ig, majd élénk keveréssel a pH-t ezen a szinten 55 tartjuk 10 percig. Ezután az oldatot 5 ml xilollal extraháljuk. A vizes rétegre 5 ml metilizobutilketont rétegezünk, n nátriumhidroxid-oldattal beállítjuk 5,0 pH-ra, és éjjelen át hűtjük. A keletkezett kris-60 táiyokat szűrőn elválasztjuk, vízzel mossuk, és levegőn megszárítjuk, vagy úgy is eljárhatunk, hogy a vizes réteget liofilizáljuk, és az így kapott termék sóval alkotott keverékként felhasználható közvetlenül, vagy megtisztítható vizes 65 alkoholból való átkristályosítással.
