161207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa -ureido-ciklohexadienilalkilén-penicillinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1970. november 12. (SU—574) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1969. november 17. (877 478) Közzététel napja: 1972. február 28. Megjelent: 1973. VI. 30. 161207 Nemzetközi oszt.: C 07 d 99/20 .,^ttMTUfc,&,. *3;TTSÍ @i Y Feltaláló: ERICKSON Raymond Curry vegyész, Metuchen, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: E. R. Squibb and Sons, Inc. cég, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a-ureido-ciklohexadienilalkilén-peniciÜi nek előállítására A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új a-ureido-l,4-ciklohexadienilalkilén-penicillinek és sóik előállítására. Ebben a képletben R hidrogénatomot vagy alkálifémiont jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2. 5 Az I általános képletű vegyületek egy II általános képletű ciklohexadienil-ce-aminoalkánsavból és a III általános képletű 6-aminopenicillánsavból vagy alkálifémsójából kiindulva állíthatók elő. A reakció elősegítésére a II általános képletű 10 savat aktivált alakban használjuk. Célszerű az aminocsoportot a kapcsolás előtt megvédeni. Védőcsoportok lehetnek például a trifenilmetil-, terc.-butoxikarbonil-, i?,/?,/5-triklóretoxikarbonil-, 4-oxo-2-pentenil-2-, l-karbometoxi-l-propenil-2- 15 -csoportok. Ezek létrehozására a II általános képletű savat trifenilmetilkloriddal, terc.-butilazidoformiáttal, /5,/?,i#-triklóretilklórformiáttal, acetilacetonnal, metilacetoacetáttal stb. reagáltatjuk. A kapcso- 20 lási reakció után, ha a védőcsoport még jelen van, azt eltávolítjuk, például vizes ecetsavval, trifluorecetsavval, cinkkel és ecetsavval vagy vizes ásványi savval, hogy megkapjuk a szabad aminocsoportot. 25 Az aminocsoportot sóképzéssel is megvédhetjük a kapcsolási reakció előtt vagy közben. A kapcsolást előnyösen a savnak aktív alakká, például savkloriddá, savbromiddá, savaziddá, p-nitrofenilészterré vagy vegyes anhidriddé való 30 átalakításával vagy egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében való kondenzálásával végezzük. Ennek a reakciónak a IV általános képletű termékét egy alkálifémcianáttal vagy karbamilfoszfáttal reagáltatva az I általános képletű végtermékhez jutunk. E célból a IV általános képletű vegyületet vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és lassan hozzáadjuk a cianátot vagy a karbamilfoszfátot. A reakció meggyorsítására a keveréket például mintegy 80 °C-ig melegíthetjük. A reakciókeveréket célszerűen a savas tartományban, előnyösen 5 és 6,9 pH között tartjuk. A termék rendszerint savazásra és lehűtésre kicsapódik. Ügy is eljárhatunk, hogy a II általános képletű vegyületet a fent leírt körülmények között előbb a cianáttal vagy a karbamilfoszfáttal reagáltatva előállítjuk az V általános képletű vegyületet. Ezt vagy a fent említett származékait azután a III képletű vegyülettel vagy származékaival reagáltatva megkapjuk ugyanazt a végterméket. A II képletű kiindulási anyagok előállítására egy VI képletű vegyületet vagy annak fémsóját, például alkálifémsóját, alkáliföldfémsóját stb., cseppfolyós ammóniában nátriummal vagy lítiummal reagáltatjuk, majd alkohollal, például etanollal, terc.-butanollal, és végül ammóniumkloriddal vagy más amin-hidrokloriddal kezeljük. A találmány szerinti termékek sói szintén a ta-161207